166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 15 16 mediert elbontjuk oly módon, hogy a reakcióelegyhez 25 g nátriumbiszulfidot adunk körülbelül 0 °C-on történő keverés közben. A reakcióoldatot dekantáljuk és egymás után vízzel, 5%-os sósavval, valamint telített nátriumklorid oldattal mossuk. A mosott reakcióelegyet szárítjuk és bepároljuk, ekkor amorf szilárd anyagként megkapjuk a 7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCI3) jelek az alábbi T értékeknél: 6,73 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,23 (s, 3H, p-metoxi), 5,53 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 5,03 (d, 1H, C6 H), 4,87 (s, 2H, észteres CH), 4,47 (q, 1H, C7 H), 3,40—2,50 (m, 9H, aromás H), 2,33 (d, 1H, amid NH), és 1.53 (széles s, 1H, 3 OH) 4. példa 7-[2-(2-tienü)-aceta/ mido]-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzüészter 1,55 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 30 ml acetonban készített oldatához, amely 364 mg (0,5 ml, 3,6 mmól) trietilamint tartalmaz, 962 mg karbamidot adunk. Szobahőmérsékleten történő keverés közben 730 mg (4,4 mmól) 2-tienil-acetilklorid 20 ml acetonban készített oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez. 2,5 óra után a keveréket leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot egymás után vízzel, 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, 5%-os sósavval és telített nátriumkloriddal mossuk. A mosott oldatot szárítjuk és vákuumban való bepárlással koncentráljuk, ekkor 1,2 g kristályos reakcióterméket kapunk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, ekkor megkapjuk a tiszta 7- [2-(2-tienil)-acetamido] -3-hidroxi-3-cef em-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert, amely a következő spektrális tulajdonságokat mutatja: Infravörös spektroszkópia (Nujol Mull): abszorpciós csúcsok 3,0 ju-nál (amid NH), 5,68 ju-nál (/?-laktám karbonil), és 6,1 ,a-nál (amid és észteres hidrogén 3 OH-hoz kötve) Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCI3/DMSO d6 ) jelek az alábbi T értékeknél: 6.54 (2d, 2H, C2 H 2 ), 6,16 (s, 2H, oldallánc CH 2 ), 4,90 (d, 1H, C6 H), 4,60 (d, 2H, észteres CH 2 ), 4,43 (q, 1H, C7 H), 3,1—1,6 (m, 7H, aromás H) és 1,30 (d, 1H, amid NH) 5. példa 7-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 10 mmól 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbon-sav-p-nitrobenzilészter 325 ml aceton és 125 ml víz keverékében képzett oldatát jegesvizes fürdőben lehűtjük. Keverés közben keténgázt áramoltatunk át az oldaton 30 percig. Ezután a re-5 akcióelegyet bepároljuk az aceton eltávolítása végett, és a vizes maradékot etilacetáttal összerázzuk. Elválasztjuk az etilacetátos fázist, és 5%-os sósavval, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A mosott extraktumot szárítjuk 10 és vákuumban bepároljuk, ekkor kristályos maradékként megkapjuk a reakcióterméket. Ezt a maradékot dietiléterrel trituráljuk és vákuumban megszárítjuk. 3,55 g 7-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert ka-15 punk, melynek olvadáspontja körülbelül 146—152 °C, egyidejű bomlás közben. 20 Analízis a Ci6HigN3 C>7S képletre: Számított: C 48,85; H 3,84; N=10,68%; Talált: C 48,97; H 3,96; N=10,42%. Infravörös spektroszkópia (CHClg): abszorpciós sávok 2,9 és 3,0 fi-nál (amid NH és OH), 5,63 (/S-laktám karbonil) és 5,95 /u-nál (széles, amid 25 és észteres karbonil hidrogén 3 OH-hoz kötve) Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCI3) jelek 7,90 r-nál (s, 3H, 7-acetamido-CH3 ), 30 6,55 T-nál (s, 2H, C 2 H 2 ), 4,92 r-nál (d, 1H, Ce H), 4,63 r-nál (m, 2H, észter CH 2 ), 430 T-nál (q, 1H, C7 H), 2,81 T-nál (d, 1H, amid NH), 2,5—1,8 T-nál (m, 4H, aromás H), és 2,8 T-nál (s, 1H, C3 OH). Elektrometriküs titrálás (66%-os vizes DMF) pKa 5,9 40 6. példa 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4--karbonsav-difenilmetüészter a) 34 g (100 mmól) 7-[2-(tienil)-acetamido]-3-45 metiléncefem-4-karbonsav 500 ml metilénkloridban képzett oldatához 21,4 g (110 mmól) difenildiazametánt adunk és a kapott keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk 50 és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 5%-os nátriumhidrogénkloriddal, majd vízzel mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz oldatot kis térfogatra koncentráljuk. Állás után 40 g' 7-[2-55 -(2-tienil)-acetamido] -3-metiléncef em-4-karbonsav-difenilmetilészter csapódik ki, mint kristályos szilárd anyag. Olvadáspontja körülbelül 132—133 °C. Infravörös spektroszkópia (kloroform): abszorp-60 ciós csúcsok 2,9 (amid N—H), 5,65, 5,75 és 5,83 (/S-laktám, észter és amid karbonilok, megfelel őleg) és 6,62 jU-nál (amid II). Magmágneses rezonancia spektroszkópia 65 (CDCI3): jelek az alábbi T értékeknél: 8
