166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 11 12 szerint lehet szabályozni, például az ozonizálón átáramló oxigén sebességének, valamint az elektromos kisülés erősségének változtatásával. A kiindulási 3-exometiléncefamészter koncentrációja az inert oldószerben nem kritikus, olyan oldószertérfogat használata előnyös, amely tökéletes oldat képződéséhez elegendő. Amikor az ozonidképződés befejeződött, az ózonfelesleget kihajtjuk oly módon, hogy nitrogént, oxigént vagy inert gázt, például argont buborékoltatunk keresztül a reakcióelegyen. Az ózonfelesleg eltávolítása után az ozonidot elbontjuk a reakcióelegyhez redukálószert, így nátriumbiszulfitot, kéndioxidot vagy trimetilfoszfitet adva, 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavészter keletkezése közben. Az elbontást úgy végezzük, hogy feleslegben adjuk hozzá a lebontószert, majd addig keverjük a reakcióelegyet, amíg negatív próbát kapunk a káliumjodid-keményítős vizsgálatban. Az ozonid intermedier elbontásához előnyös reagens a kéndioxidgáz. A 3-hidroxi-3-cefemésztereket eltávolítjuk a reakcióelegyből oly módon, hogy elpárologtatjuk az illékony oldószereket s maradékul megkapjuk a reakcióterméket, amelyet átkristályosítunk. Az így elkészített 7-acilamido-3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsavésztereket ezután halogénezzük, megkapva a 7-acilamido-3-halogénezett-3--cefem-4-karbonsa vesztért. Az I általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, 7-acilamido-3--hidroxi-3-cefemészternek vagy 3-hidroxi-3-cefemészternek dimetilformamidban (DMF) egy reakcióképes klór- vagy brómvegyülettel történő reakciójával állítjuk elő, amely reakcióképes vegyület a DMF-dal klór- vagy bróm-dimetiliminiumkloridot vagy bromidot hoz létre H CH3 v + i >N = C\ XGS/ XX ahol X és X- jelentése klór- vagy brómatom, illetve klorid- vagy bromid, megfelelőleg. Az előbbi képlet szerinti reakcióképes halogén- iminium-halogenid in situ keletkezik és igen reakcióképes klórozó vagy brómozó intermedier. A fenti iminiumhalogenidet képző klór- és brómvegyületek közönségesen használt klórozószerek lehetnek, így foszgén (karbonilklorid), oxalilklorid, tionilklorid, valamint foszforkloridok, például foszfortriklorid és foszforoxiklorid (foszforilklorid). Megfelelő brómozó reagensek a következők: karbonildibromid, oxalilbromid, tionilbromid (kénoxibromid) és foszforbromidok, foszforoxibromid, valamint foszfortribromid. A foszforpentaklorid is használható a találmány szerinti eljárás 3-klór-3-cefemvegyületeinek előállításához, bár ez a reagens egyidejűleg a kiindulási anyag 7-acilamido-oldalláncával is reagál iminoklorid keletkezése közben, amely reakcióképes intermedier a jól ismert cefalosporin oldallánc hasítási reakcióban. Ennek megfelelően előnyös ha egyéb klórozó ágenseket használunk a felsoroltak közül. A klórozást és brómozást úgy végezzük, hogy a halogénező szert a 3-hidroxi-cefemészter száraz DMF-ban képzett oldatához adjuk körülbelül 5 °C és 15 °C közti hőmérsékleten és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 és 8 óra, közti időtartamig, vagy hosszabb ideig állni hagyjuk. A reakció exoterm, ezért a reakcióedényt kezdetben jeges vízzel hűtjük, majd körülbelül 25 °C-on tartjuk, a reakcióidő további részén. A DMF-ot előnyösen szárítjuk molekulaszűrővel, alkalmazása előtt. Bár a reakciót DMF-ben végrehajthatjuk, használhatunk egy ko-oldószert is a DMF mellett. Például, ilyen ko-oldószer lehet a DMF mellett a tetrahidrofurán, dioxán, metilénklorid, dimetilacetamid, vagy dimetilszulfoxid. A 3-klór- vagy 3-bróm-3-cefemésztereket úgy nyerjük ki a reakcióelegyből, hogy az elegyet egy víz,—etilacetát keverékbe öntjük és elválasztjuk a terméket tartalmazó szerves fázist. Ezt aztán mossuk, szárítjuk, majd bepárlás után amorf maradékként megkapjuk a 3-halogénezett-3--cefemésztert. A termék éteres vagy n-hexános triturálás után kristályos alakban megkapható. A 7-acilamido-3-halogénezett-3-cefem-4-karbonsavészterek elkészítése után úgy kapjuk meg a megfelelő 7-amino-3-halogénezett-3-cefem-4--karboxilátokat, hogy végrehajtjuk a 7-acilamido oldallánc jól ismert N-dezacilezését. Például, a 7-acilamido-3-halogénezett cefalosporinésztert foszforpentakloriddal reagáltatjuk metilénkloridban, piridin jelenlétében, az iminoklorid intermedier keletkezése közben. Ezt követően az iminokloridot alkoholos oldószerrel, például metanollal vagy izobutanollal reagáltatjuk a megfelelő iminoéter keletkezése közben. Majd az iminoétert hidrolizáljuk, s megkapjuk a 7--amino-3-halogénezett-3-cefem-4-karbonsavésztert, mint sósavas sót. Mint az előzőekben említettük, a 7-amino-3-halogénezett kiindulási anyag acilezhető akár mint szabad sav, vagy mint annak észtere. A 7-amino-3-halogénezett gyűrű acilezését az előbb leírtak szerint végezzük. A kiindulási anyagok és a találmány szerinti eljárás vegyületei előállításának jellemző példájában a 7-fenoxiacetamidocefalosporánsavat tiokarbamiddal reagáltatjuk az izotiuróniumsó keletkezése közben a cefalosporánsav dihidrotiazingyűrű 3-helyzetében levő acetoxicsoport helyettesítésével. Ezután az izotiuróniumsót cinkkel és 90%-os hangyasav feleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk dimetilformamid jelenlétében, körülbelül 25 °C hőmérsékleten, a 7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karbonsav keletkezése közben. A 3-exometiléncefam-karbonsavat p-nitrobenzilbromiddal észterezzük hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében, a 3-exometiléncefam-4-karbonsav p-nitrobenzilészter létrehozása végett. A 3-exometiléncefamésztert ezután ozonizáljuk metilénkloridban, körülbelül —70 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet kéndioxiddal kezeljük az ozonid intermedier elbontása végett, amely 7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav p-nitrobenzilésztert eredményez. Ez-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
