166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

166849 7 8 Vérminta átlag 23,4 14,8 10,5 4,6 2,0 1,4 0,6 Összegyűjtött vizelet átlag — 1474 1764 843 305 308 226 A 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsavra vonatkozó hatékonysági dózis (ED50

) amely a találmány szerinti eljárás vegyületeinek hatékonysági dózisára jellemző, 0,74 mg/kg x 2 orálisan és 0,48 mg/kg x 2 szubkután Streptococcus pirogenes esetében, 5,5 mg/kg x 2 orálisan Eschericia coli esetében és 17,6 mg/kg x orálisan Diplococcus pneumonise esetében, egereken meghatározva, Az alábbi V. táblázatban a minimális gátlókoncentrációkat látjuk (MIC) jellegzetes Gramnegatív baktériumokkal szemben a találmány szerinti eljárás illusztratív 3-halogénezett-3-cefem vegyületei esetében. A gátlókoncentrációkat a „gradient-plate" módszerrel határoztuk meg, Brijson és Szybalski, Science 116, 45 (1952) leírása szerint. Az V. táblázatban az R jelzés a szerkezeti képletre vonatkozik. V. táblázat Szubsztituált 7-(fenilglicilamido)-3-klór-3--cefem-4-karbonsavak antibiotikus hatása Gram-negatív baktériumokkal szemben Organizmusok R Shigella stp. 1,0 2,0 13,3 6,7 Escherichis coli 1,0 2,0 17,2 5,7 Klebsiella pneumoniae 0,9 1,5 8,0 0,9 Aerobacter aerogenes 0,8 1,0 5,0 0,8 Salmonella heidelberg 0,5 0,8 10,7 0,2 Pseudomonas aeruginosa >200>200 >200 >200 StaphyMinimális gátlókoncentráció lococcus1 /.tg/ml törzs R 3—OH 4—OH 4—Cl H V 41 3,0/ 5,0/ 10,5/>20 ll,5/>20 V 32 3,5/ 7,0/ 18/>20 17/>20 X 400 >20/ >20/ >20/>20 >20/>20 V 84 0,5/ 0,6/ 3,0/>20 2,7/15 X 1,1 0,4/ 0,6/ 0,4/0,7 0,4/1,0 Minimális gátlókoncentráció (/íg/ml) 3—OH 4—OH 4—Cl H A következő VI. táblázatban reprezentatív 3--halogénezett -3-cefem vegyületek hatásait mutatjuk be penicillin-rezisztens staphylococcusok klinikai izolátumaival szemben. A minimális koncentrációt a „gradient-plate" módszerrel határoztuk meg. VI. táblázat Szubsztituált 7-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsavak antibiotikus hatása penicillin rezisztens staphylococcusokkal szemben 10 1. A betűs-számos jelzések penicillin-rezisztens staphylococcus-törzsekre vonatkoznak; 2. Az oszlopokban a törtvonal feletti értékek a 15 MIC-t jelentik emberi szérum nélkül, a törtvonal alatti értékek pedig a MIC-t jelentik emberi szérum jelenlétében. A találmány szerinti eljárás vegyületeit egy 7-amino-3-halogénezett-3-cefem-4-karbonsav-20 nak vagy észterének, például benzil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, difenilmetil-, 2,2,2-triklóretil-, trimetilszilil- vagy terc-butilészternek a III általános képletű fenil-, tienil- vagy furilszubsztituált glicin aktív származékával történő 25 N-acilezésével állítjuk elő. A II általános képletű vegyületekben R jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben. Az acilezés végrehajtásakor a glicin aminocsoportját megfelelően védjük egy általánosan használt amino-védőcsoport-30 tal, például terc-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarboníl-, triklóretoxikarbonil- vagy tritilcsoporttal, továbbá acetilecetsav-metilészterrel és acetilacetonnal képzett enaminokkal, vagy hasonló csoportokkal. 35 A szubsztituált glicin karboxilcsoportjának aktivált származékai lehetnek savhalogenidek, így például savkloridok; aktivált észterek, például pentaklórfenollal képzett észterek; lehetnek azidok, vagy glicinnel, klórhangyasav-metil-40 észterrel és klórhangyasav-izobutilészterrel képzett vegyes anhidridek. Az aminocsoporttal védett glicin is használható közvetlenül a 3-halogénezett észter acilezéséhez egy kondenzálószer, például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2-dihidrokino-45 lin (EEDQ) alkalmazásával. Például a 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav p-nitrobenzilésztert N-(terc-butiloxikarbonil)D-fenilglicinnel reagáltatjuk száraz inert oldószerben, például tetrahidr of uránban, 7-(D-fe-50 nilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav p-nitrobenzilészter keletkezése közben. Általában bármelyik ismert amidos összekapcsolási módszer használható a 7-amino-3-halo-55 génezett-3-cefem-4-karbonsavak vagy észtereik acilezésében. Ha az aktivált származék savhalogenid, az acilezést hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében hajtjuk végre, ez lehet nátriumhidrogénkarbonát, piridin, nátriumbiszulfit, 60 vagy egy alkilénoxid, mint például propilénoxid. Ha az acilezésben vegyes anhidridet használunk, a vegyes anhidrid N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2--dihidrokinolin (EEDQ) felhasználásával állítható elő. Ha N- védett fenil-, tienil- vagy furil-65 ?

glicint használunk, az acilezést egy kondenzáló-4