166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

166849 31 fem-4-karbonsavval; és 7-[D-a-(4-hidroxifenil)glicilamido] -3-klór-3-cefem-4-karbonsavat készítünk az enamin védett 4-hidroxi-fenilglicin vegyes anhidrid származékból, amelyet klórhangyasav-metilészterrel, 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsav acilezésén át készítünk. 24. példa 32 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az la általános képletű 7-(a-amino-acilamido)-3-halogén-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, ahol R, jelentése fenil-, hidroxifenil-, halogénezett fenil-, metilfenil-, metoxifenil-, ahol a fenilcsoport mono- vagy diszubsztituált lehet, 2-tienil-, 3-tienil- vagy 2-furilcsoport, Rx jelentése hidrogénatom, benzil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, difenilmetil-, 2,2,2-triklóretil-, trimetilszilil- vagy terc-butilcsoport, R2

jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil-, triklóretoxikarbonü- vagy tritilcsoport, vagy acetilecetsav-metilészterrel vagy acetilacetonnal alkotott enamincsoport, l-karbometoxi-2--propenilcsoport, és X jelentése klór- vagy brómatom; és azok gyógyászatban alkalmazható, nem-mérgező sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy VI általános képletű 7-amino-3-halogén-3-cefem-4-karbonsav-származékot, ahol Rj és X jelentése a fent megadott, egy a Illa általános képletű karbonsavval vagy annak aktív származékával, előnyösen valamely halogenidjével vagy anhidridj ével — ahol R és R2 a fenti — adott esetben oldószerben reagáltatunk és kí-10 7-(D-2-tienilglicilamido)-3-klór-3-eefem-4-karbonsavat készítünk 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsavnak 2-tienilglicil-klorid-hidrokloriddal történő N-acilezésével, acetonitrilben, propilénoxid jelenlétében. 15 25. példa 7-(D-3-tienilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4- 20 -karbonsavat készítünk 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsavval, D-3-tienilglicil-klorid-hidrokloriddal történő N-acelizésen át. 25 30 35 40 45 50 55 vánt esetben a keletkezett megfelelő 7-(a-amino) vagy 7-(a-védett-amino)-acilamido-3-halogén-3--cefem-4-karbonsavészterről eltávolítjuk a karboxilcsoportot védő észtercsoportot vagy az amino-védőcsoportot, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetilformamidot alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-(D-a-fenilglicil-amido)-3--klór-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat 3-a-karboxi-benzilamino-krotonsav-metilészter-nátriumsóval és klórhangyasav-metilészterrel-reagáltatunk, majd az amino-védőcsoportot lehasítjuk. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[N-(l-karbometoxi-2-propenil)-D-a-fenilglicil-amido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert 3-a-karboxi-benzilamino-krotonsav-metilészterrel és klórhangyasav-metilészterrel reagáltatunk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[D-2-(terc-butoxikarbamido)-2-fenilacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-nitrobenzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert N-(terc-butoxi-karbonil)-D-ct-fenilglicinnel reagáltatunk. 6. Áz 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[D-2-(terc-butoxikarbonilamido)-2-fenilglicilamido]-3-klór-3-cefem-4--karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert N-(terc-butoxikarbonil)-D-ct-fenilglicinnel reagáltatunk, és az észtercsoportot lehasítjuk. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-(D-3-hidroxi-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsa v-p-nitrobenzilésztert N- (ter c-butoxikarbonil)-D-3-hidroxi-fenilglicinnel reagáltatunk, majd az észtercsoportot lehasítjuk. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-(D-4-klór-fenilglicüamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert N-(terc-butoxikarbonil)-D-4-klór-fenilglicinnel reagáltatunk, majd az aminovédőcsoportot lehasítjuk. 1 rajz 8 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.0189 — Kossuth Nyomda, Budapest. F.v.: Monori István vezérigazgató 16