166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 25 szuszpenziójához 2,1 g (8,3 mmol) N-(terc-butiloxikarbonil)-D-a-fenilglicint és 2,0 g (8,3 mmól) N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot etilacetát és víz keverékében oldjuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, amelyet lehűtünk és egymás után hideg 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, hideg 5%-os sósavoldattal, majd vízzel mosunk. A mosott oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson körülbelül 50 ml-re koncentráljuk. A koncentrátumból 3,7 g (63%-os kihozatal) kristályos 7-[D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-fenilacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Az anyag szűrletét tovább bekoncentrálva további 2 g terméket kapunk. Analízis a C27H27CIN4O8S képletre: Számított: C=53,78; H=4,51; N=9,29%; Talált: C=52,66 H=4,36; N=8,88%. Ultraibolya (acetonitril) spektrum maximumot mutat 268 m^-nál £ =17 100. Infravörös spektroszkópia. Abszorpciós csúcsok: 3,05 ra/j, (amidNH) 5,59, 5,75 és 6,0 m/j, (karbonil) Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCI3 jelek az alábbi x értékeknél: 8.60 (s, 9H, t—BOC), 6,45 (ABq, 2H, C2—H2 ), 5,03 (d, 1H, C6 —H), 4,67 (s, 3H, a CH és észter CH2), 4,12 (m, 3H, C7 —H és amid NH), 2,72—1,74 (m, ÍOH, aromás H és amid NH) A termék 3,0 g-jának (5,0 mmól) 15 ml száraz tetrahidrofuránban (molukeluszűrővel szárítva) és 185 ml metanolban képzett oldatához 3 g előredukált 5% palládium/szén katalizátort adunk. A katalizátort etanolban 30 percig szobahőmérsékleten előredukáljuk 3,4 atm hidrogénnyomás alatt. Az előredukált katalizátor hozzáadása után a terméket szobahőmérsékleten egy óra hosszat redukáljuk 3,4 atm hidrogénnyomás alatt. A katalizátort leszűrjük és a szűrőn mossuk tetrahidrofuránnal és metanollal. A szűrletet és a mosólevet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 7 értékre állítjuk be 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes fázisra ezután etilacetátot rétegezünk és visszatitráljuk pH=2,5 értékre 1 n sósavval. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a reakcióterméket, a szilárd 7-[D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-fenilacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat. A terméket 20 ml petrolétert tartalmazó 70 ml éterből átkristályosítjuk, ekkor 1,75 g (75%) kristályos terméket kapunk. 26 Analízis a C2 oH 2 2ClNsOeS képletre: Számított: C=51,34; H=4,74; N=8,98; Cl=7,58%; Talált: C=51,02; H=4,96; N=8,75; Cl=7,30%. Ultraibolya (acetonitril) maximum 268 m/í-nál. £= 7400. Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13 ): jelek az alábbi r értékeknél: 8,55 (s, 9H, t—BOC), 6,48 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 5,0 (d, 1H, C 6 —H), 4,63 (d, 1H, «—CH), 4,25 (q, 1H, C7 —H), 3,90 d, (1H, amid NH), 2,59 (s, aromás H). 420 mg (2,2 mmól) p-toluolszulfonsav 5 ml acetonitrilben képzett oldatához 468 mg-ot (1 mmól) adunk az előbbi hidrogenolízis termékéből. Az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 16 órán át állni hagyjuk, majd 0,5 ml vízzel meghígítjuk. Az oldat pH-ját 4,8 értékre állítjuk be, ahol 320 mg (87%) kristályos 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav válik ki belőle. A terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. Analízis a C^H^CINSCMS .V2H2O képletre: Számított: C=47,80; H=4,01; N= 11,15; Cl=9,40%; Talált: C=48,04; H=3,82; N=ll,18; Cl=9,70%. 19. példa Az antibiotikus hatású 7-(D-fenilglicilamido)-3--klór-3-cefem-4-karbonsavat előállítjuk 7-[D-2--(terc-butiloxikarbamido)-2-fenilacetamido]-3--klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterrel is, az előző példában leírt alternatív deblokkolási módszerrel. Ebben a módszerben először eltávolítjuk a terc-butiloxikarbonil aminovédőcsoportot, ezután a p-nitrobenzil-észtercsoportot hasítjuk cinkkel és sósavval, dimetilformamidban. Ezt az alternatív előállítási módot írjuk le a következő részekben. 2,4 g (12,6 mmól) p-toluolszulfonsav 60 ml acetonitrilben készített oldatához 3,6 g (6 mmól) 7- [D-2- (terc-butiloxikarbamido) 2-f enilacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 15 óráig kevertetjük, amely idő alatt mint kristályos csapadék kiválik az amido deblokkolt termék, a 7-(D-fenil-glicilamido)-3--klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, mint p-toluolszulfonsavas só. A terméket szűrjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. A hozam 3,1 g (81%). Analízis a C29H27CIN4O9S2 képletre: Számított: C=51,58; H=4,06; N=8,29; Cl=5,25%; Talált: C=51,51; H=4,14; N=8,12; Cl=5,60%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
