166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

166847 10 -benzhidrilészter és ezek hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal és p-toluolszulfonsavval képezett savaddíciós sói. Kiindulási anyagokként (II általános képlet) használható 7-acil-amido-3-exometilén-cefam-4- 5 -karbonsav-észterek: 7-acetamido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 7-fenil-acetamido-3--exometilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-ben- 10 zilészter, 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 7-benzamido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-benzhidrilészter, 7-propionamido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-ben- 15 zilészter, 7-(5-karboxi-5-propionamido-valeramido)-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-di-p-nitro-benzilészter és 7-(5-karboxi-5-klór-acetamido-valeramido-3-cefem-4-karbonsav-di-p-nitro-benzilészter. 20 A 3-hidroxi-3-cefem-vegyületek olyan enoloknak tekinthetők, melyeknél az enol- és keto-alak egyensúlyban van egymással. E vegyületek ultraibolya abszorpciós színképének vizsgálata külön- 25 böző pH-értékeknél azt mutatta, hogy semleges vagy lúgos pH-nál az enol-alak, savas pH-nál pedig a keto-forma van túlsúlyban. Például 7--fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-metilészter a jelzett pH-értékeknél a követ- 30 kező abszorpciós képet adja 260 rnw körüli ultraibolya színképtartományban, ahol a cefalospori-A_ -3 telítetlen kötései jellemző elnyelést mutatnak: Etanol, semleges: Amax 268 m/i (e = 4,100). Etanol, savas: Amax 268 xa.fi

(e = 2,600). Etanol, bázikus: Imax 275 m;

a (e = 7,200). pH 7 puffer: Imax 273 m,M

(e = 7,800). 35 40 Az U.V. színkép 260 rn.fi

körüli tartományában mutatott elnyelésük szerint a 3-hidroxi-3--cefem-vegyületek részben keto-alakban vannak jelen és mint ilyenek reagálnak, ha a reakciófeltételek a keto-f ormának kedveznek. 45 A 3-hidroxi~3-cefem-vegyületek előnyben részesített osztályába tartoznak a 7-amino-3-hidroxi-3-ceíem-4-karbonsav-észterek, például a 7--amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 2,2,2-triklór-etil-, 50 benzhidril és benzilésztere és ezek savaddíciós sói, például hidrokloridjai. A 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek a legfontosabb közbenső termékek ceíalosporin-éterek szintézisében. Mint már emlí- 55 tettük, valamely reakcióképes karbonsavszármazékkal acilezve 7-acil-amido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket képeznek, amelyeket diazo-metánnal, diazo-etánnal, difenil-diazo-metánnal vagy l-diazo-3-metil-2-buténnel reagál- 60 tátva cefalosporin-étert kapunk. Űgy is eljárhatunk, hogy a 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket reagáltatjuk valamely diazovegyülettel és a kapott éterszármazékot acilezzük. 65 A 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek acilezését más cefalosporinszármazékok, például 7-ACA vagy 7-ADCA acilezésére használt ismert módszerekkel hajtjuk végre. Így 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket reakcióképes karbonsavszármazékokkal, például aktivált észterrel, mint pentaklór-fenil-észterrel, továbbá vegyes anhidriddel vagy azidszármazékkal reagáltathatjuk. A 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket a kívánt karbonsavval is acilezhetjük kondenzálószer, például karbodiimid, mint diciklohexil-karbodiimid vagy N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin (EEDQ) jelenlétében. Az acilezés úgy is elvégezhető, hogy karbonsav-halogenidet 7--amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterrel reagáltatunk, hidrogén-halogenid-akceptor jelenlétében. Használható hidrogén-halogenid-akceptorok lehetnek a tercier aminők, mint trietil-amin vagy piridin, alkilén-oxidok, mint propilén-oxid, a karbamidok, például karbamid és metil-karbamid; egyes szervetlen bázisok, mint nátriumhidrogénkarbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-biszulfit. Ha az acilezést vízmentes közegben hajtjuk végre, a 3-OH-csoport is acileződik vagy észtereződik, és a reakciótermék a kívánt 7-acil-amido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter és az N,0-diacilezett termék keverékéből fog állni. Például ha p-nitro-benzil-3--hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot vízmentes közegben reagáltatunk tiofén-2-acetil-kloriddal karbamid jelenlétében, VIII képletű N,0-diacilezett termék képződik a kívánt p-nitro-benzü-7--[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4--karboxiláttal együtt. Az acilezési termékek egymástól kromatográfiásan választhatók el. 7-Amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek acilezésének előnyben részesített kivitelezésénél az acilezést víz jelenlétében, például víztartalmú oldószerben, szerves oldószer és víz elegyében hajtjuk végre. Ha az acilezéshez vizes közeget használunk, az acilezés kizárólag az aminocsoporton következik be és a kívánt 7-acil-amido-3-hidroxi-észtert állítjuk elő még akkor is, ha fölös mennyiségű acilezőszert használunk. Ha 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert vízmentes közegben acilezünk, acilezőszerként karbonsavkloridokat vagy -bromidokat, vagy aktivált észtereket, azidokat vagy vegyes anhidrideket használhatunk. Oldószerként étereket használhatunk, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt, továbbá ketonokat, mint acetont vagy metil-etil-ketont, alkil-nitrileket, mint acetonitrilt, vagy bármilyen más alkalmas szerves oldószert, amely maga nem reagál az acilezőszerrel. Az acilezési reakciót szokás szerint 5—25 °C között hajtjuk végre. A reakcióéi egyben jelenlevő víz mennyisége nem látszik kritikusnak és általában a szerves oldószer 5 térfogatszázalékát teszi ki, de nagyobb vízmennyiségeket is használhatunk. A nem vízmentes közegben történő acilezést 7-[2-(2'-tienil)-acetamido]-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter előállításával mutatjuk be. Eszerint 7-amino-3-hidroxi-3-ce-5