166839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált imidazol-származékok előállítására

166839 6 az oldószer vagy a redukció során létrejövő hasonló vegyület molekuláival. A másik lehetőség a halogénatom lehasadása, szintén a redukció során. Az átrendeződést eredményező reakció során a feltételezett intermedier gyűrűrendszerén belül valószínűleg töltésátrendeződés következik be, amelynek során a benzol- vagy a piridin-gyűrű legnagyobb töltéssűrűségű helyére belép a második nukleofil csoport. A teljes reakcióvázlatot a VIII reakciósorral ábrázolhatjuk, amit az egyszerűség kedvéért nem szubsztituált benzimidazolra vonatkoztatva adunk meg. Y a nukleofil-csoport. A pontos reakciómechanizmustól függetlenül, a reakció egyszerű szintetikus technikával kivitelezhető. Némelykor két termék — az egyik a molekula átrendeződésekor, a másik az egyszerű redukciós lépés során — általában azonban csak egy termék keletkezik, és ez jó termeléssel. A reakció a körülményekre nem érzékeny. Általában a kiindulási 1-hidroxil-származék előnyösen maga a II általános képletű vegyület, ezt nukleofil vegyülettel reagáltatjuk, amikor a kiválasztott nukleofil-csoport belép a kiindulási vegyületbe. A reakciót előnyösen inert folyadékban kivitelezzük. Előnyös oldószerek az alacsony szénatomszámú alkanolok, éterek; pl. a dietiléter és a tetrahidrofurán, a szénhidrogének és az aceton. Ha a periódusos rendszer V A csoportjának a fentiekben leírtak szerinti elemeit vagy kénoxihalogenideket használunk nukleofil reagensként, kismennyiségű dimetilformamid (Vilsmeier—Haack reagensként) használata előnyös. A reakció széles hőmérsékletintervallumban, 0— 100 °C között végbemegy. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az 1-hidroxilszármazékot és a nukleofil reagenst előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk. Az előállított termék elkülönítése, és ha szükséges, tisztítása önmagában ismert eljárással történik. A találmány szerinti reakció során esetenként egy IV általános képletű imidazol-résszel rendelkező nukleofil reagensként felfogható imidazolium só keletkezik. Ezt a sót ismert eljárással könnyen visszaalakíthatjuk imidazollá. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal magyarázzuk; az eljárás ezek alapján kivitelezhető. 1. példa A 6-klór-2-(trifluorometil)-lH-imidazo (4,5-b) piridin előállítása 2 ml dimetilformamidot adunk 4 g 1-hidroxil-2-(trifluormetil)-lH-imidazo(4, 5-b)piridin 10 ml tionilkloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet gőzfürdőben egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó terméket 50 ml vízzel mossuk, majd szűrjük. A szűrési maradékot nátriumhidroxidba szuszpendáljuk, majd szűrés után pH 3-ra savanyítjuk, háromszor 150 ml dietiléterben kirázzuk, és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, amikor 6-klór-2-(trifluormetil)-lH-imidazo(4,5-b)piridin keletkezik. Olvadáspontja 290—292 °C, 260 °C hőmérsékleten szublimál. A 3 459 759 számú USA szabadalmi leírás szerint ugyanennek az anyagnak az olvadáspontja 5 293 °C. A példa szerinti eljárással előállított terméket a fenti számú USA szabadalmi leírás szerinti eljárással készült hasonló termékkel együtt mágneses rezonancia-spektroszkópiával, infravörös-spektrumanalízissel és vékonyrétegkroma-10 tográfiával összehasonlítjuk, amikor minden szempontból hasonló eredményeket kapunk. 15 45 60 2. példa Az 5,6-diklór-2-(trifluormetil)-lH-imidazo(4,5-b)piridin előállítása 2,5 ml metanolban 250 mg l-(metilkarbamoiloxi)-6-klór-2-(trifluorometil)-lH-imidazo (4, 5-b) 20 piridint oldunk és az oldatot sósavval telítjük. 3 órán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd vízbe öntjük és szűréssel elkülönítjük a keletkező 228—230 °C olvadáspontú 5,6-diklóro-2-(trifluorometil)-lH-imidazo(4,5-b)piridint. 25 3. példa Az 5-amino-klór-2-(trifluormetil)-lH-imidazo 30 (4,5-b)piridin előállítása 15 ml metanolban 1 g (0,004 mól) l-metoxi-6-klór-2-(trifluorometil)-1 H-imidazo(4,5-b) piridint oldunk, és az oldathoz 2 ml ammóniumhidroxidot adunk (fajsúlya: 0,880). 16 órán át állni 35 hagyjuk a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk az oldószert, és a visszamaradó terméket benzol/ aceton elegyből kikristályosítjuk. A keletkező termék olvadáspontja 242—244 °C, súlya 0,6 g; a termelés 63%-os. 40 Analízis: Számított: C 35,53 H 1,70 N 23,68% Mért: C 35,53 H 1,83 N 23,43%. 4. példa Az 5,6-diklór-2-(trifluorometil)-lH-imidazo (4,5-50 b) piridin előállítása 10 ml tionilkloridba 100 mg l-hidroxil-5-klór-2-(trifluorometil)-lH-imidazo(4,5-b)piridint keverünk és 10 órán át, gőzfürdőben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Ezután 55 ledesztilláljuk a tionilkloridot, a keletkező 5,6-diklór-2-(trifluorometil)-lH-imidazo (4,5-b) piridint vízzel kirázzuk, szűréssel elkülönítjük. Az előállított termék olvadáspontja 222—224 °C. 5. példa A 6-klór-2-(trifluorometil)-lH-imidazo (4,5-b) piridin előállítása 65 0,5 ml acetonban 20 mg l-(metilszulfoniloxi)-3