166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

17 hez jutunk, o. p.: 165—167° (etanolbol átkristályosítva). Kitermelés: 76%. d) 2,85 g (0,0075 mól) a c) pont első bekezdésében leírtak szerint előállított észtert 25 ml dioxánban oldunk, és 1 ml (0,01 mól) tömény nátriumhidroxidoldat (40%-os) 50 ml metanolos oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át hagyjuk almi szobahőmérsékleten, ezután 10 ml 1 n sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot többször mossuk vízzel, majd 80—100°-on vákuumban szárítjuk. A kapott 6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav 208°-nál bomlik. Kitermelés: 80%. A c) pont második bekezdésében említett észter 3,0 g-jából (0,0075 mól) kiindulva azonos módon kapjuk a 6-(o-fluorfenil)-8-nitro-4H-s-triazololl,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat, amely 190°-nál bomlik. Kitermelés: 88%. 5. példa 3,67 g (0,010 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilésztert oldunk 40°-on 300 ml etanolban, majd 50 ml tömény vizes ammóniaoldatot folyatunk hozzá. A tiszta oldatot 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd vákuumban 40°-on bepároljuk. A vörös színű maradékot 100 ml vízzel feliszapoljuk, ezután leszívatjuk, majd vízzel jól utánamossuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk, a kristályos anyagot 100—120°-on vákuumban szárítjuk, így kapjuk a 252—254° olvadáspontú 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot. Kitermelés: 85%. Azonos módon nyerjük 4,02 g (0,010 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-karbonsavetilésztert alkalmazva a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 283—285° (metanolból kikristályosítva); kitermelés: 80%; 3,85 g (0,010 mól) 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből kiindulva [lásd 2. példa a)—c) pontját] a 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 250—252° (bomlás közben; metanolból átkristályosítva); kitermelés: 90%. Az első, kiindulási anyagként alkalmazott etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) 6,77 g (0,020 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat [lásd 1. példa a), b) és c) pontját] 250 ml abszolút etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forralva sósavgázzal telítjük. Az eközben nyert tiszta oldatot további tíz órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd 40°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml jéghideg 5%-os nátriumbikarbonátoldat és 100 ml metilénklorid elegyében oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 40°-on vákuumban bepároljuk. A nyers, ragadós maradékot 100 ml éterrel egy órán 18 át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, eközben kristályosodás lép fel. 0°-ra történő lehűtés után a kristályos anyagot leszívatjuk és éterrel mossuk, így kapjuk a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] 5 [l,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilésztert, o. p.: 137—138°. Kitermelés: 88%. 7,46 g (0,020 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsavból kiindulva ennek etilésztere azonos módon állítható 10 elő, o. p.: 211—213° (etanolbol átkristályosítva). Kitermelés: 90%. 6. példa 15 5,0 g (0,013 mól) 6-(o-fluorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilésztert [lásd 2. példa a)—c) pontját] oldunk melegítés közben 150 ml metanolban. A még meleg 20 oldathoz 30—40° közötti hőmérsékleten 5,0 g (0,15 mól) metilamin 25 ml metanolos oldatát adjuk, majd 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az 25 opálos oldatot egy 2 cm vastag 1. aktivitású alumíniumoxid-rétegen át szűrjük. Sok metilénkloriddal utánamossuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott N-metil-6-(o-fluor-30 fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid 202—203°-on olvad. Kitermelés: 75%. Azonos módon kapjuk 5,22 g (0,013 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-35 -triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavetilészterből [lásd 5. példa a) pontját] kiindulva az N-metil-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 211— 213° (izopropanolból átkristályosítva); kitermelés: 40 78%. 7. példa 45 3,85 g (0,01 mól) 6-(o-fluorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészter [vö. a 2. példa a)—c) pontjával] 200 ml metanolos szuszpenziójába két órán át, keverés közben, szobahőmérsékleten gázhalmazállapotú 50 tiszta, előnyösen metilaminmentes dimetilamint vezetünk. A tiszta reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így kapjuk 180—182° olvadásponttal a tiszta N,N-dimetil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-55 -triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot. Azonos módon kapjuk a következő végtermékeket, ha a megadott reakciókörülmények között dimetilamin helyett az alább megnevezett aminokat reagáltatjuk: 60 Ha etilamingázt vezetünk át 4 órán át 50°-on, az N-etil-6-(o-fluorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 232—• 234° (izopropanolból átkristályosítva); kitermelés: 80%. 65 19 g (0,32 mól) izopropilamint 4 órán át 60°-on 9