166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

166827 21 22 diazepin-2-karboxamidot, o. p.: 156—158° (izopropanolból átkristályosítva), kitermelés: 80%; és 2,1 g (0,005 mól) N,N-dimetil-l-[2-(o-fluorbenzoil) -4-klór-f enil] -5 -klórmetil-1H-1,2,4-triazol-3-karboxamidból [vö. az 1. példa a) és b) pontjával és a 9. példa a) pontjával] kiindulva az N,N-dimetü-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 180— 182° (izopropanolból átkristálvosítva). Kitermelés: 82%. 11. példa 5,41 g (0,01 mól) N,N-dietil-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-ftálimidometil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid 150 ml etanolos oldatához 1,05 g (0,021 mól) hidrazinhidrátot adunk és a reakciókeveréket 16 órán át szobahőmérsékleten, további 5 órán át 60°-on keverjük. A képződő ftalsavhidrazidot szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz jeges vizet adunk és kétszer extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist kétszer jéghideg 1 n nátriumhidroxid-oldattal, egyszer jéghideg 1 n sósavoldattal és kétszer vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk, az így nyert N,N-dietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid olvadáspontja 175—177°. Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 8,62 g (0,02 mól) N,N-dietil-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid [vö. az 1. példa a) és b) és a 9. példa a) pontjával] és 4,63 g (0,025 mól) ftálimidkálium 200 ml dimetilformamidos oldatát 2 órán át keverjük 50°-on. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és kétszer extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradókot etilacetátban oldjuk és az oldatot 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. így a tiszta, de amorf N,N-dietil-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-ftálimidometil-lH-l,2,4--triazol-3-karboxamidot kapjuk, amely 85—90°-on elfolyósodik. Kitermelés: 65%. 12. példa 2,94 g (0,06 mól) nátriumcianidot szuszpendálunk 100 ml izopropanolban és 0—5° közötti hőmérsékleten 50 ml 20%-os dioxános dimetilamin-oldatot adunk hozzá. Tíz perc múlva 4 g (0,0124 mól) 6--fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karboxaldehid 50 ml dioxános oldatát csepegtetjük gyorsan a reakcióelegyhez, majd további 10 perc múlva két részletben 20,8 g aktív mangánoxidot adunk hozzá. 3 órán át keverjük 5°-on, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Metilénklorid-hexán-elegybó'l történő átkristályosítás után 135—137° olvadáspontú N,N-dimetil-6-. -fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 62%. Azonos módon nyerjük 4,22 g (0,0124 mól) 6-(o-nuorfenil)-8-klór-4H-s-5 -triazolo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karboxaldehidből kiindulva az N,N-dimetil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, op.: 180—182° (izopropanolból átristályosítva); kitermelés: 58%, és 10 4,42 g (0,01 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxaldehidből kiindulva az N,N-dimetil-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.:142—145° (izopropanolból átkristályosít-15 va). Kitermelés: 67%. III általános képletű bázisokat, illetve ezek oldatait a következő aldehidekkel reagáltatva azonos módon nyerünk 4,00 g (0,0124 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo-20 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxaldehidből kiindulva 50 ml telített izopropanolos ammóniaoldattal 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 252—254° (metanolból átkristályosítva); kitermelés: 67%, és 25 50 ml 10%-os dioxános metilaminoldattal N-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot; kitermelés: 63%; 4,22 g (0,0124 mól) 6-(o-nuorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-2-karboxaldehid-30 bői kiindulva a fent említett bázisokkal 6-(o-fluorfenil) -8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.:250—252° (etanolból átkristályosítva), kitermelés: 59%; illetve N-metil-6--(o-nuorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo-35 diazepin-2-karboxamidot, o. p.: 202—203° (metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítva), kitermelés: 63°/, ós 4,42 g (0,0124 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-2-karboxaldehid-40 bői kiindulva a már említett bázisokkal 6-(o-klórfenil) -8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 283—285° (metanolból átkristályosítva), kitermelés: 68%; illetve KT-metil-6--(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo-45 diazepin-2-karboxamidot, o. p.: 211-213° (izopropanolból átkristályosítva). Kitermelés: 61%. A kiindulási anyagként említett aldehideket a következőképpen állítjuk elő: a) 1,84 g (0,005 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo-50 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészter [lásd 5. példa a) pontját] 30 ml abszolút toluolos oldatához keverés közben —-70°-on 3,5 ml 3,47 mólos benzolos nátrium-bisz-(etoxi-metoxi)-alumíniumhidrid-oldatot és 30 ml abszolút toluolt csepeg-55 tétünk 15 perc alatt. Ezután még 30 percen át keverjük —70°-on, majd 10 ml vízzel telített etilacetátot csepegtetünk lassan hozzá. Ezután lassan 25 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, eközben a hőmérséklet fokozato-60 san 20°-ra emelkedik. A reakciókeveréket háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázist elválasztjuk és jéghideg 2 n nátriumhidroxid-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az etil-65 acetátos oldatot vákuumban bepároljuk, a maradé-11