166811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4H-piránok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 166811 6 hígítószerként az összes közömbös szerves oldószer szóba jön. Ide tartoznak például az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, éterek, így dioxán és dietiléter, szénhidrogének, így ciklohexán, benzol, toluol, xilol, az a) eljárásváltozatot előnyösen tokióiban és a b) eljárásváltozatot előnyösen etanolban valósítjuk meg. A reakcióhőmérsékleteket széles határokon belül változtathatjuk, általában 10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, különösen az oldószer forráspontján végezzük a reakciót. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor a reakcióban részt vevő anyagokat mindig moláris mennyiségekben adagoljuk. Új hatóanyagként az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül megnevezzük az alábbiakat: a) 2-amino-6-metil-4-(2'-nitrofenil)-4H-pirán-3, 5-dikarbonsav-dietilészter, b) 2-amino-6-metü-4-(2'-nitrofenil)-4H-pirán-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5-metilészter, c) 2-amino-6-etil-4-(3'-nitrofenil)-4H-pirán-3,5-dikarbonsav-dietilészter, d) 2-amino-6-metil-4-(3'-nitro-6'-metoxifenil)-4H-pirán-3,5-dikarbonsav-dietilészter, e) 2-amino-6-metil-4-(2'-trifluormetil-4'-nitrofenil)-4H-pirán-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5-metilészter, f) 2-dimetilamino-3-metil-6-etil-4-(3'-karbetoxifenil)-4H-pirán-5-karbonsav-etilészter, g) 2-dimetilamino-3-metil-6-etil-4-(2'-ciánfenil)-4H-pirán-5-karbonsav-etilészter, h) 2-dietilamino-3-fenil-6-metil-4-(2'-trinuormetilf enil) -4H-pirán-5-karbonsav-etilészter, i) 2-dietilamino-3,6-dimetil-4-(2'-naftil)-4H-pirán-5-karbonsav-izopropilészter. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. Széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletben az alábbi főbb hatásokat mutattuk ki: 1. A vegyületek parenterális, orális és perlinguális adagolás esetén jelentős és hosszan tartó tágítóhatást gyakorolnak a koszorúerekre. A koszorúerekre gyakorolt hatást erősíti egy egyidejű nitrithez hasonló szívet tehermentesítő hatás is. Az energiamegtakarítás értelmében befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét. 2. A normál tónusú és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik és így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 3. A szíven belül csökkenti az ingerképző- és ingervezető-rendszer ingerelhetőségét, ez egy terápiás adagban kimutatható antifibrilláns hatást eredményez. 4. A vegyületek hatására erősen csökken az erek sima izomzatának tónusa. Ez az érgörcsoldó hatás az egész érrendszerben végbemehet vagy pedig többé vagy kevésbé izolálva, körülhatárolt ér-területen (így például a központi idegrendszerben) tapasztalható. 5. A vegyületek az izomzatra erős görcsoldó hatást gyakorolnak, ez a hatás a gyomor, bélrendszer, urogenitális rendszer és a légzőszervek sima izomzatán figyelhető meg. 5 6. A vegyületek befolyásolják a vér koleszterin-, illetve lipoid szintjét. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk, így tablettákká, kapszulákká, 10 drazsékká, pilulákká, szemcsékké, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, közömbös, nem mérgező, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok és oldószerek alkalmazásával. A készítményben a gyógyászatilag hatékony ve-15 gyület a keverék összsúlyára vonatkoztatva körülbelül 0,5—90 súly% mennyiségben van jelen, azaz olyan mennyiségben, amely a megadott dózis eléréséhez szükséges. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy 20 a hatónyagokat összekeverjük az oldószerekkel és/ vagy hordozóanyagokkal és adott esetben emulgátorokat és/vagy diszpergálószereket alkalmazunk, mimellett például ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves oldószereket is alkal-25 mázhatunk segédoldószerként. Segédanyagként példaképpen megnevezzük az alábbiakat: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok, például ásványolajfrakciók, növényi olajok, például földimogyoróolaj vagy szezámolaj, 30 alkoholok, például etilalkohol, glicerin, glikolok, például propilénglikol, polietilénglikol, szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek, például kaolin, agyagföld, talkum és kréta, szintetikus kőlisztek, például nagy diszperzitású kova-35 sav, szilikátok, cukrok, így például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor, emulgálószerek, így nem ionos és anionos emulgátorok, például polioxietilénzsírsavészter, polioxietilénzsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok, diszpergálószerek, pél-40 dául lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon és tapadást gátló szerek, például magnóziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát. Az alkalmazás a szokásos módon történik, elő-45 nyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletták a fentiekben megnevezett hordozóanyagokon kívül természetesen egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, 50 kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfatot különböző olyan adalékanyagokkal együtt, mint a keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin és hasonlók. A tablettázáshoz használhatunk továbbá tapadást gátló szereket, így magnéziumsztearátot, 55 nátriumlaurilszulfátot és talkumot. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetén a hatóanyagokat a fentiekben megnevezett segédanyagokon kívül különböző ízesítőanyagokkal vagy színezőanyagokkal lehetnek összekeverve. 60 Parenterális adagolás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmas folyékony hordozóanyagok alkalmazásával adagolhatjuk. Általában az bizonyult előnyösnek, ha intravénás adagoláskor körülbelül 0,005—10 mg/kg, előnyö-65 sen 0,02—5 mg/testsúly kg/nap mennyiséget adunk 3