166766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamonin és eburnamin, valamint optikailag aktív izomerjeik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 166766 jÉf| Bejelentés napja: 1972. XII. 8. (Rí—492) Módosítási elsőbbsége: 1973. VII. 4. Nemzetközi osztályozás: lÄMiiA^PI'/ir^BM Bejelentés napja: 1972. XII. 8. (Rí—492) Módosítási elsőbbsége: 1973. VII. 4. L 1)7 ű 57/WO Bejelentés napja: 1972. XII. 8. (Rí—492) Módosítási elsőbbsége: 1973. VII. 4. ^ : Közzététel napja: 1974. XII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI ••-... . ' -fflVATAL Megjelent: 1976. XII. 31. Feltalálók: dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár 18%, dr. Szabó Lajos oki. vegyész 17%, dr. Kreidl János oki. vegyészmérnök 15%, dr. Kalaus György oki. vegyészmérnök 15%, Stefkó Béla oki. vegyész 8%, dr. Kéve Tibor oki. vegyész 8%, Turcsányi Péter oki. vegyészmérnök 8%, Farkas Jenőné oki. vegyészmérnök 6%, Polgár István oki. vegyészmérnök 5% Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás eburnamonin és eburnamin, valamint optikailag aktív izomerjeik előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás az (la) és/vagy (Ib) általános képletű eburnamonin és eburnamin előállítására. A természetben is előforduló eburnamonin (más néven vinkamon) és eburnamin (más néven vinkanol) 5 gyógyászatilag értékes hatású vegyületek és a gyógyszeripar fontos intermedierjei. [Chimica Therapeutica 6, 221 (1971); 157.687 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás; M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (I960)]. 10 A racém eburnamonin szintézisére az irodalomból ismeretes eljárás szerint az l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizínium-perklorátra jód-ecetsavésztert addícionáltatnak, a kapott terméket redukálják, majd lúgos kezeléssel racém eburnamonint nyernek 15 [E. Wenkert és B. Wickberg: J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965)]. Az 151.295 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a vinkamint hidrazinnal, majd salétromsavval reagáltatják és a kapott azidot Curtius-lebontással 20 eburnamoninná alakítják át. Trojanek és munkatársai a vinkamint elhidrolizálják és az így kapott vinkaminsavat krómtrioxiddal eburnamoninná oxidálják. Ugyanott leírják a vinkamin köz- 25 vétlen eburnamoninná történő redukcióját is [Coll. Czech. Chem. Som. 29, 433 (1964)]. Az eburnamin előállítását a 157.687 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban írták le. Eszerint az eburnamonint vizes vagy alkoholos közegben alkáliákkal 30 kezelik, majd az így kapott vegyületet komplex fémhidriddel redukálják. Bartlett és Taylor már említett eljárása szerint az eburnamint 7 lépésben szintetikusan állítják elő: triptamint reagáltatnak a p-etil-fenolból több lépésben előállítható 2-hidroxi-3-etil-3'-(ß-karboxietil)-furan-5-onnal, majd a kapott vegyületet lítium-alumíniumhidriddel redukálva eburnamint nyernek. J. Martel (CA. 77, 152.432v) eljárása szerint az eburnamonint a következőképpen állítják elő. Triptamin és brómvaleriánsav-etilészter reagáltatása, majd foszforoxikloridos gyűrűzárás után l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizint kapnak. Kettőskötés átrendeződés, majd benzoilperoxidos reakció hatására 1-benzoiloxi-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin keletkezik, melyből nátriumhidrides redukció, majd trietil-foszfono-acetát hatására l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidén-l-etilacetátot nyernek. Ebből a vegyületből Grignard reakcióval állítják elő az eburnamonint. A sok lépésből álló szintézis két iparilag nehezen megvalósítható reakciót — nátriumhidrides redukció és grignardozás — tartalmaz. Az eljárások közös hátránya, hogy bonyolult úton, több lépésben, iparilag nehezen kivitelezhető reakciók alkalmazásával, általában alacsony kitermeléssel jutnak el az eburnamoninhoz és/vagy az eburnaminhoz. A 163.143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás a vinkamin szintetikus előállítására iparilag is jól kivitelezhető eljárást ír le. Célul tűztük ki, hogy ezen szintézis köztitermékeiből közvetlenül előállítsuk az ebur-166766 1