166757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido (2,3-D) pirimidin-származékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 166757 6 kapunk. Ezt a reakciót alkalmaztuk a 8-szubsztituált-pirido-pirimidinnek 4-szubsztituált-amino-uracilből kiinduló előállítására. A 4-(2-hidroxi-etilamin)-uracil (2. vegyület) és 2-metil-bután-3-on-l-al (24. vegyület) nátriumsójának 85%-os foszforsavban végzett reakciója alacsony hozamban ad pirido[2,3-rf]pirimidint. A termék nem azonos a tiglin-aldehidből előállított 5,6-dimetil-pirido[2,3-rf]pirimidinnel (16. vegyület), az így kapott vegyület 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-6,7-dimetil-2,4-dioxo-pirido[2,3--í/]piridinnel (18. vegyület) azonos. Fenti eljárás szerint acetilacetont (25. vegyület) 4-(2--hidroxi-etilamino)-uracillal (2. vegyület) reagáltatunk, amikor 5,6-dimetil-pirido[2,3-rf]pirimidint kapunk (19. vegyület). A hozam nem kedvező; a 85%-os foszforsav helyett híg sósavat alkalmazva a hozam megnövekszik. (Ez a 4-szubsztituált-amino-uracil-vegyületekre vonatkozik, a 4-amino-uracil-vegyületek előállításánál célszerűen foszforsavat alkalmazunk.) A hozam további növekedését eredményezi, ha nátrium só helyett acetál vagy ketoaldehideket alkalmazunk. Az acetál vegyületeket (26. vegyület, 27. vegyület és 28. vegyület) hidroxietil-amino-uracillal (2. vegyület) híg sósa vbankondenzál tátva 8-szubsztituáltpirido[2,3-í/Jpiridint (20. vegyület), a (14. vegyület) és (21. vegyület) kapunk jó hozammal. A ribitil-amino-uracilt (3. vegyület) ketoaldehiddel (24. vegyület) és a megfelelő acetál lal (28. vegyület) reagáltatva analóg vegyületeket: (22. vegyület) és (23. vegyület) kapunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák világítják meg. Az ultraibolya spektrumot Unicam spektrofotométerrel (Model SP 800 A) határoztuk meg, vizes oldatban standard pH értékek mellett. Az MMR spektrumot Perkin Elmer RIO Spektrofotométeren (60 MHz) vagy Vanan HA—100 készülékkel (100 MHz) határoztuk meg. A kémiai eltolódást T egységekben fejezzük ki, tetrametilszilánnal végezve az összehasonlítást (T 10). Az infravörös spektrumot Perkin Elmer (257 típusú) készüléken vettük fel, folyékony film, vagy káliumkloridba sajtolt lemezek formájában. A papírkromatográfiás vizsgálatokat felszálló technikával Whatmann 1 papíron végeztük, futtatóelegyként (A) bután-l-ol és 5 n ecetsav 7: 3 arányú elegyét, (B) propán-l-ol és 1%-os vizes ammónia 2: 1 arányú elegyét és (C) 3%-os ammónium-kloridot alkalmazva. A keletkező foltokat ultraibolya fényben hívtuk elő (254 és 365 nm); a D-ribitil származékokat perjodáttal történő bepermetezéssel azonosítottuk. 1. példa Krotonaldehid és 4-(2-hidroxietil-amino)-uracil reakciója {2,3,4,6,7,8-hexahidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-2,4--dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidin előállítása } 5,1 g (0,03 mól) 4-(2-hidroxietil-amino)-uracilt oldunk 50 ml 20%-os sósavban, majd 5 ml frissen desztillált krotonaldehidet adunk hozzá. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyva, színtelen kristályok válnak ki. A terméket leszűrjük. Az anyalúghoz óvatosan koncentrált ammónium-hidroxidot adunk, amikor további termékkiválás jön létre. Átkristályosítás után színtelen kristályok formájában 4,8 g (az elméleti hozam 72%-a) cím szerinti piridino[2,3-í/]pirimidint (8. vegyület) kapunk; op.: 249—252 C°. Analízis a C^H^NjOs képlet alapján: számított: C: 53,81%; H: 5,83%; N: 18,83%; talált: C: 53,8% ; H: 6,19%; N: 18,48%. A terméket nátrium-nitrütel és ecetsavval, vagy nát-5 rium-nitrittel és híg sósavval kezelve elszíneződés nem lép fel. 2. példa 10 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-fi?]pirimidin (13. vegyület). Az előző példa szerint kapott 8. vegyületet néhány per-15 cig olvadáspontján tartjuk, amikor új termék keletkezik. Az átalakítást célszerűbb visszafolyató hűtő alatti forralással elvégezni, amikor 1 g 8. vegyületet 50 ml difeniléterben 2 óra hosszat forralunk, majd petroléter vagy hexán hozzáadásával a keletkezett terméket kicsapjuk. 20 A terméket vizes etanolból átkristályosítva halvány sárga tűk formájában 0,8 g, cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 81%-a). Op.: 295—298C°(bomlás). Analízis a C10 H u N 3 O 3 képlet alapján: számított: C: 54,30%; H: 4,98%; N: 19,00%; 25 talált: C: 53,62%; H: 5,11%; N: 19,05%. Állás közben a 8. vegyület híg sósavval készült oldata a cím szerinti pirido-pirimidinné alakul. 30 3. példa l,2,3,4,5,6,7,8-oktohidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-2,4--dipxo-pirido[2,3-rf]pirimidin (29. vegyület). A 2. példa szerint kapott 13. számú pirido-pirimidint 35 5 n sósavban oldjuk és platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük, 2 mól hidrogént számítva a kiindulási anyagra. Ily módon színtelen kristályok formájában a 29. vegyület sósavas sóját kapjuk meg (az elméleti hozam 70%-a). Analízis a C10 H 15 N 3 O 3 HCl alapján: 40 számított: C:45,9%; H: 6,12%; N: 16,09%; Cl: 13,57%; talált: C: 45,91%; H: 5,91%; N: 15,89%; Cl: 13,7%. A 8. számú közbenső termékből kiindulva katalitikus 45 redukció segítségével szintén a fenti cím szerinti oktahidro-2,4-dioxo-pirido-pirimidin-hez jutunk. 4. példa 50 Metilvinilketon és 4 -(2 -hidroxietil -amino) -uracil reakciója. {2,3,4,6,7,8-hexahidro-8-(2-hidroxietil)-7-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-íf]pirimidin előállítása.} 55 0,34 g (0,002 mól) 4-(2-hidroxietil-amino)-uracilt és 0,5 mól metilvinilketont 3,5 ml 20%-os sósavhoz adunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Óvatosan koncentrált ammóniumhidroxid-oldatot adva az elegyhez fehér csapadék válik le, amit vízből átkristályo-60 sítva színtelen kristályok formájában a 9. számú cím szerinti pirido-pirimidin közbenső terméket kapjuk (0,14 g, az elméleti hozam 31%-a). Op.: 266—267 C°. Analízis a C10 H 13 N 3 O 3 képlet alapján: számított: C: 53,81%; H: 5,83%; N: 18,83%; 65 talált: C: 53,68%; H: 5,91%; N: 18,75%. 3
