166755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-benzoiloxi-N-(amino-) rövidszénláncú) -alkil)-biciklo-(2,2,1) heptán-2,3-DI- endo- karbonsavamidek előállítására
166755 19 20 c) lépés: 5-endo-benzoiloxi-N-(3-aminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-endo-2,3-dikarbonsav-imid-hidroklorid. [(IK) képletű vegyület hidrokloridja] 1,0 g (2,96 mmól) (XI) képletű imid-nitril, 200 mg 10%-os palládiumos csontszén, 5 ml 5n sósav és 95 ml etanol elegyét hidrogén atmoszférában 19 órán keresztül szobahőmérsékleten rázzuk. Ezután az összes szilárd anyag oldódásáig vizet adunk az elegyhez, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk, ilyen módon 86%-os hozammal 280—282 C°-os olvadáspontú kristályos terméket különíthetünk el. Az anyag egy részét metanol-éter elegyből átkristályosítjuk, majd nagy vákuumban 60 C°-on megszárítjuk. A higroszkopikus anyag olvadáspontja 286—288 C°. Elemzés: a C19 H 22 0 4 N 2 . HCl C% H% N% Számított: 60,23 6,12 7,40 Talált: 60,20 6,19 7,52 (víz-tartalomra korrigálva) 25. példa 5-Endo-hidroxi-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-y-lakton. [(II) képletű vegyület] A termék előállítására lényegileg H. Koch, J. Kotlán és H. Markut eljárása [Monatsh. Chem. 96 1646—57 (1965)] szerint végeztük. 50,0 g endo-cisz-biciklo[2,2,l]hept-5-én-2,3-dikarbonsav-anhidrid és 500 ml tömény sósav elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő eltelte után az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és jéghideg vízzel alaposan átmossuk. A termék súlya szárítás után 36,0 g (64%), op.: 196—200 C°. A vegyületet tisztítás nélkül használhatjuk a következő lépésben. 26. példa 5 -Endo -benzoiloxi -N -(3 -dimetilaminopropil) -biciklo -[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-hidroklorid. [(Ib) képletű vegyület] a) lépés: 72 g (0,4 mól) (II) képletű lakton-savat beadagolunk 1000 ml diklórmetán és 10 csepp dimetilformamidot tartalmazó 300 ml tionilklorid elegyébe, majd az oldatot, 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő elteltével az oldószert bepárlással eltávolítjuk. b) lépés: A fentiek szerint előállított savkloridhoz hozzáadunk 1000 ml diklórmetánt, majd gyors ütemű csepegtetéssel 600 ml diklórmetánban oldott 40,8 g (0,4 mól) dimetilaminopropilamint és a kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Forralás után az elegyet a következő lépésben felhasználjuk vagy a reakcióban keletkezett terméket elkülönítjük. Az elkülönített anyag metanolból vagy 95%-os etanolból kristályosítható át. A termék az átkristályosításra használt oldószert igen erősen megköti. Az oldószernyomok eltávolítására a sót nagy vákuumban 55 C°-on kell melegíteni. A teljesen vízmentes b) lépés szerinti vegyület nehezen kezelhető, erősen higroszkópos vegyület, amely akár 3 mól vizet is megköt. A termék monohidrátja stabilis. A hidratációs fok a környezet páratartalmától függ, a hidra-5 tációs egyensúly 1—5 nap alatt jön létre. Az egyszer hidratálódott anyag a továbbiakban könnyen kezelhető. c) lépés: a b) lépésben kapott reakcióelegyhez lehűtés után hozzáadunk 600 ml piridint, majd igen gyorsan 84,0 g (0,6 mól) benzoilkloridot. A kapott elegyet 1 órán 10 keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékként kapott kemény szilárd anyagot 3 liter 5%-os káliumkarbonát-oldattal kezeljük és az oldatot 3X 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 15 nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 500 ml metanollal elegyítjük és sóképzés céljából sósavgázzal kezeljük. Az elegyhez 300 ml vízmentes étert adva fehér kristályos termék válik ki. Az anyagot leszívatjuk, éterrel alaposan 20 kimossuk, majd 24 órán keresztül levegőn szárítjuk. Ilyen módon 106 g 246—247 C° olvadáspontú anyagot állíthatunk elő, hozam: 65,5%. 25 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, optikai antipódjaik és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, amely képletben 30 R1 , R 2 és R 3 hidrogénatomot, klór-, bróm- vagy fluoratomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, nitrocsoportot, hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, n 2—4 közötti egész számot jelent, 35 R4 és R 5 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vágy a közbezárt nitrogénatommal együtt (1), (3) vagy (4) képletű csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy 1. endo-cisz-biciklo[2,2,l]hept-5-én-2,3-dikarbonsav-anhidridet tömény ásványi savval kezelünk, 40 2. a kapott (II) képletű vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű acetilkloriddal, foszfortrikloriddal vagy tionilkloriddal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alatt forralva, majd a terméket vákuumban bepároljuk, majd 45 a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R4 és R 5 hidrogénatomot jelent, míg R1 , R 2 , R 3 és n jelentése a fenti, 3. a kapott vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű H2 N—(CH 2 ) n —Z általános képletű aminnal, ahol Z 50 nitril-csoportot jelent és ekkor n jelentése-1, 2 vagy 3 vagy Z—NH2 -csoportot jelent, és ekkor n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, szerves oldószerben, visszafolyató hűtő alatt forralva, majd 4. a kapott terméket szerves oldószerben legalább ekvi-55 moláris mennyiségű (XXI) általános képletű benzoilhalogeniddel, ahol X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatjuk, azután 5. abban az esetben, ha a kapott termék Z szubsztituens-60 ként nitril-csoportot tartalmaz, ezt redukcióval aminocsoporttá alakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R4 és R 5 közül az egyik hidrogénatomot, a másik rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és R1 , 65 R2 és R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, 10
