166734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fuzidinsav-konjugátumok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. X. 5. Nagy-britanniai elsőbbségei: 1972. X. 6. (46351/72) 1973. VIII. 30. (40981/73) Közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. (LE—723) 166734 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 167/06 169/64 Feltalálók: von Daehne Welf vegyész, Rungsted Kyst, Godtfredsen Wagn Ole vegyész, Vaerlse, Dánia Tulajdonos: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (L0vens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dánia Eljárás fuzidinsav-konjugátumok előállítására i A találmány tárgya eljárás fuzidinsav-vegyületek glicinnel és taurinnal képezett, (I) és (II) általános képletű új konjugátumainak előállítására. Ismeretes, hogy az epesó-hiánybetegségek kezelésére, az epében történő koleszterin-lerakódás megelőzésére, 5 valamint a koleszterin-epekövek in vivo körülmények közötti feloldására mesterséges epesókra van szükség. A közelmúltban kimutatták [J. Lipid. Res. 12, 604— 613 (1971)], hogy a nátrium-fuzidát az epesókhoz hasonlóan lecitinnel és koleszterinnel vegyes micellákat 10 képez. Ennek alapján feltételezték, hogy e vegyület a gyógyászatban mesterséges epesóként alkalmazható. A gyakorlatban azonban kitűnt, hogy ebből a szempontból igen hátrányos az a körülmény, hogy a fuzidinsav antimikrobás hatással rendelkezik [Negwer, 4749 15 (1971)]. További hátrányt jelent, hogy a fuzidinsav nagy része az epében metabolizált formában válik ki. Ennek megfelelően olyan fuzidinsav-származékokra van szükség, amelyek az alapvegyületéhez hasonló micellaképző sajátságokkal rendelkeznek, antibakteriális hatásuk 20 azonban nincs, és nem metabolizálódnak. E származékoknak előnyösen a fuzidinsavénál kisebb pKa-értékkel kell rendelkezniük. A találmány szerint a fenti követelményeknek megfelelő vegyületeket állítunk elő. A találmány tárgya tehát eljárás fuzidinsav, 24,25- 25 -dihidro-fuzidinsav és 17,20,24,25-tetrahidro-fuzidinsav glicinnel vagy taurinnal képezett konjugátumainak, és e vegyületek 3-acetátjainak előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az (I) és (II) általános képleteknek felelnek meg — ahol a 30 17-es és 20-as, valamint a 24-es és 25-ös szénatomot összekötő szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, és R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a szabad savak, illetve gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal, például alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, ammóniával vagy aminokkal (így mono-, divagy trialkilaminokkal, mono-, di- vagy trialkanolaminokkal vagy gyűrűs aminokkal) képezett sóik formájában használhatjuk fel. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű fuzidinsav-származékot — ahol R jelentése a fenti és a —CO—Y csoport karboxil-csoportot vagy a karboxil-csoport reakcióképes származékát jelenti — a glicin vagy taurin valamely bázissal képezett sójával reagáltatunk. A (III) általános képletű vegyületekben a —CO—Y csoport például savanhidrid, vegyes anhidrid, savhalogenid, vagy a sav és egy karbodiimid vagy N,N'-karbonil-diimidazol reakciójával kialakított vegyület maradékát jelentheti. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy hasonló anyagban hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületeket a reakcióképes savszármazékok előállításának ismert módszereivel állíthatjuk elő fuzidinsavból, 24,25-dihidro- vagy 17,20,24, 25-tetrahidro-fuzidinsavból, illetve e vegyületek 3--acetátjaiból [lásd: Tetrahedron 18, 1040 (1962)]. 166734 1
