166731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-diszubsztituált 3-indolil- piridil-ketonok előállítására
7 166731 8 toneális adagolás esetén 425 mg/kg, egéren, intraperitoneális, illetve intragasztrikus adagolás esetén pedig 3250 mg/kg, illetve 900 mg/kg. Ezeket az eredményeket 7 napos megfigyelés után határoztuk meg. Minthogy az „A" vegyület farmakológiailag hatásos átlagos dózisa körülbelül 15 mg/kg, azaz nagyságrendekkel kisebb a toxikus dózisnál, ez a hatóanyag igen nagy biztonsággal adagolható. Az (l-Y-dimetilamino-propil-2-izopropil-3-indolil)-(3--piridilj-keton patkányon, intragasztrikus adagolás esetén meghatározott LD50 -értéke 2000 mg/kg-nál nagyobb. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hígítószereket vagy excipienseket alkalmazhatjuk. E folyékony vagy szilárd anyagok közül példaként a desztillált vizet, nátriumkloridot, laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot, mikrokristályos cellulózt, kolloid szilikagélt, alginsavat, zselatint, polivinilpirrolidont, polioxietilénglikol-sztearátot, propilénglikolt, izopropil-palmitátot és karboximetil-cellulóz-nátriumsót említjük meg. A hatóanyagokat orális, rektális, parenterális vagy helyi adagolásra szánt készítményekké alakíthatjuk. Klinikai felhasználás céljára előnyösen a kívánt adagolási módnak megfelelő dózisegységeket állítunk elő. A dózisegységek például tabletták, pirulák, osztott porok, kapszulák vagy kúpok, vagy meghatározott szirup-, krém-, kenőcs-, szuszpenzió- vagy oldat-adagok lehetnek. A kezelés során — a dózisegységek hatóanyagtartalmától függően — egyszerre egy vagy több dózisegységet adunk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (l-Metil-2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton előállítása Mechanikus keverővel, visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel és hőmérővel felszerelt lombikba 25 ml dimetilformamidot és 1,44 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót mérünk be, majd az elegybe 35 C°-on 5,2 g (2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton 35 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a nátrium-vegyület kialakulásának teljessé tétele érdekében 1 órán át 35 C°-on keverjük, majd az elegybe 4,25 g metiljodidot csepegtetünk. Az elegyet 20 órán át 40 C°-on keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott elegyet diklóretánnal extraháljuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot heptánból átkristályosítjuk. 1,7 g (30,9%) (l-metil-2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-ketont kapunk; op.: 114 C°. A fenti eljárással állítjuk elő az alábbi termékeket a megfelelő kiindulási anyagokból: (l,2-dimetil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 90 C°; (l-etil-2-metil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 98 C°; (l-metil-2-izopropil-3-indolil)-(2-piridil)-keton, op.: 75 C°; (l-metil-2-izopropil-3-indolil)-(4-piridil)-keton, op.: 106 C°; (l-etil-2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 80 C°; (l-etil-2-izopropil-3-indolil)-(2-piridil)-keton, op.: 125 C°; (l-etil-2-izopropil-3-indolil)-(4-piridil)-keton, op.: 98 C°; (l-n-propil-2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 94 C°; (l-n-butil-2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 63 C°; (l-n-hexil-2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, fp.: 190—195 C70.01 Hgmm; ng = 1,5997; (l-metil-2-n-propil-3-indolil)-(2-piridil)-keton-hidroklorid, op.: 130 C°; (l-metil-2-n-propil-3-indolil)-(4-piridil)-keton, op.: 104 C°; (l-metil-2-etil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 87 C°; (l-metil-2-n-propil-3-indolii)-(3-piridil)-keton, op.: 104 C°; (l-metil-2-izobutil-3-indolil)-(3-piridil)-keton, op.: 111— 112 C°; ( (l-metil-2-izobutil-3-indolil)-(2-piridil)-keton, op.: 67 C°; (l-metil-2-izobutil-3-indolil)-(4-piridil)-keton, op.: 123 C° és (l-metil-2-ciklohexil-3-indolil)-(4-piridil)-keton, op.: 148 C°. 2. példa (l-Metil-2-n-butil-3-indolil)-(3-piridil)-keton előállítása Mechanikus keverővel, visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel és hőmérővel felszerelt lombikba 40 ml vízmentes toluolt és 2,7 g 50%-os toluolos nátriumamid-szuszpenziót mérünk be. Az elegybe 6,5 g (2-n-butil-3--indolil)-(3-piridil)-keton 40 ml vízmentes toluollal és 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 100 C°-ra melegítjük, és az ammóniafejlődés megszűnéséig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ekkor 0 C°-ra hűtjük, és 4,9 g metiljodidot csepegtetünk be. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és diklórmetánnal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott maradékot heptánból átkristályosítjuk. 4,8 g (71,6%) (l-metil-2-n-butil-3-indolil)-(3-piridil)-ketont kapunk; op.: 89—90 C°. 3. példa (l-y-Piperidino-propil-2-izopropil-3-indolil)-(3 -piridil)-keton-oxalát előállítása Mechanikus keverővel, visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel és hőmérővel felszerelt lombikba 25 ml dimetilformamidot és 1,25 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót mérünk be. Az elegybe 35 C°-on 6,6 g (2-izopropil-3-indolil)-(3-piridil)-keton 35 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a nátrium-vegyület képződésének teljessé tétele érdekében 1 órán át 35 C°-on keverjük, majd az elegybe 4,8 g l-piperidino-4-klór-propánt csepegtetünk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
