166719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E1-, E2- és F2alfa prosztaglandin aralkil-analogonjainak előállítására
13 166719 14 (k) Rf = 0,3, 40% etilacetátot tartalmazó diklórmetánban. (1) Rf = 0,45, 50% etilacetátot tartalmazó diklórmetánban. (m) Rf = 0,4, 50% etilacetátot tartalmazó diklórmetán- 5 ban. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasznált bisztetrahidropiranil-étereket az 1. példa második részében leírt reakció-sorozattal állítottuk elő, a megfelelő aralkánsav-észtereknek az 1. példában említett 10 3-fenil-propionsav-metilészter helyett való alkalmazásával. A 6., 9.—14. és 16. vegyületek előállítása során alkalmazott foszfonát-közbenső termékek előállítására felhasznált aralkánsav-észterek új vegyületek, amelyeket a megfelelően helyettesített benzaldehideknek vagy 15 alkano-fenonoknak a megfelelő trietil-foszfonoalkanoátokkal való reagáltatása, a kapott 3-fenilakrilsav-etilészternek a kívánt fenilalkánsav-észterré történő hidrogénezése útján állítottunk elő, amint ezt az alábbiakban a 16. vegyület esetében felhasznált 2-metil-3-tri- 20 fluormetil-fenilpropionsav-etilészter előállításával kapcsolatban az alábbiakban ismertetjük: 13,2 g 2-(dietilfoszfono)-propionsav-etilésztert 90 ml vízmentes dimetoxietánban oldunk argon-légkörben. Az oldatot —70 C° hőmérsékletre hűtjük és keverés 25 közben hozzáadunk 38 ml n-butillítium-oldatot (1,38 mólos hexános oldat), majd az elegyet 5 percig tovább keverjük. Ezután 8,8 ml 3,4-diklórbenzaldehid 20 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatát adjuk hozzá, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 2 óra hosszat tovább keverjük. Az elegyet jégecettel 5 pH-értékre állítjuk és bepároljuk szárazra. A maradékként kapott olajszerű terméket víz és éter között megoszlatjuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd az így kapott éteres fázisokat egyesít- 35 jük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 3-(3,4-diklórfenil)-2-metilakrilsav-etilésztert. 14 g fenti módon kapott 3-(3,4-diklórfenil)-2-metilakrilsav-etilésztert 260 ml vízmentes etanolban oldunk 40 és az oldatot 1,4 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, légköri nyomáson, hidrogén-légkörben az elméleti hidrogén-mennyiség felvételéig rázzuk. Ez a művelet 1 óra alatt befejeződik, ekkor az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a kapott olaj- 45 szerű maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 3-(3,4-diklórfenil)-2-metilpropionsav-etilésztert kapunk, amely 0,3 mmHg nyomáson 68—71 C°-on forr. Az 1. sz. vegyület C— 15 epimerjeit a szokásos módszerrel, a kapott végtermék kromatografálása útján nem tudtuk szétválasztani. Ezért az 1. példa második részében leírt módon előállított epimer telítetlen alkoholok elegyét kellett szétválasztani Merck GF 254 szilikagéllel töltött oszlopon, tokióiban történő kromatografálás útján; eluáló oldószerként 50% etilacetátot tartalmazó toluolt alkalmaztunk. A szétválasztott epimereket azután külön-külön redukáltuk a megfelelő telített alkoholokká és ezeket az így kapott telített alkohol epimereket alkalmaztuk a továbbiakban az 1. példa második részében leírt reakciósorozatban. Az említett redukciót oly módon végezzük, hogy 447 mg nikkelacetát 12 ml etanollal készített oldatához hidrogénlégkörben, keverés közben 1,8 ml etanolos 1 mólos nátriumbórhidrid-oldatot adunk, aminek hatására azonnal fekete kolloidális nikkelborid képződik a reakcióelegyben. Ezután 302 mg telítetlen alkohol 12 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk egy injekciós fecskendő segítségével a reakcióelegyhez. Az elegyet hidrogén-légkörben 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot 120 ml etilacetát és 60 ml víz között megoszlatjuk, majd a vizes réteget elkülönítjük, 60 ml etilacetáttal még egyszer extraháljuk, az etilacetátos fázisokat egyesítjük és szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon a telített alkohol egyik epimerjét tartalmazó egységes terméket kapunk. 4. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 9a-hidroxi-prosz' tánsav-származék helyett 9-oxo-prosztánsav-származékokat alkalmazunk; ily módon az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. A szabad karbonsav alakjában előállított vegyületeket a tömegspektrográfiai mérések céljaira diazometánnal való reagáltatás útján a megfelelő metilészterekké alakítottuk át; a vegyületek 9-helyzetű oxocsoportját metoxilaminnal való reagáltatás útján a megfelelő metoximmá alakítottuk és a lies 15-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportokat trimetilszilil-származékká való alakítás útján védtük. Ily módon az alábbi táblázatban felsorolt (XII) általános képletű vegyületeket állítottuk elő; a táblázatban az egyes vegyületeket az R4, X és Y helyén álló csoportokkal jellemeztük és megadtuk a tömegspektrográfiai mérések eredményeit. Tömegspekt rum Sz. Rd X Y talált számított 17. fenil—CH2—C-H2— —CH2—CrLj— (a) 18. fenil-C(CH3 ) 2 -CH 2 -(b) —CH=CH— M+ = 601,3607 601—3619 19. 4-klór-fenil-C^-H^ ^Ho —CH=CH— (c) 20. 4-fiuorfenil-CH(CH3 )-CH 2 -(b) —CH=CH— M+= 605.3316(d) M+= 605.3382(e) 605,3366 21. 2-tienil-—C H2—C H2— —CH=CH— (f) Megjegyzések a táblázathoz: (a) op. 118—120 C°, etilacetát és ciklohexán elegyéből kristályosítva. (b) az aszimmetrikus alkiléncsoportok esetében a táblá-65 zatban bal oldalon levő kötés kapcsolódik a —CH(OH)— csoporthoz, míg a jobb oldalon levő kötéshez kapcsolódik az R4 helyettesítő, (c) a magmágneses rezonancia-színkép deutero-aceton-7
