166719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E1-, E2- és F2alfa prosztaglandin aralkil-analogonjainak előállítására
7 166719 8 jével ötször extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetátot elpárologtatjuk; maradékként a 9a,ll«,15-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav C—15 epimerjeinek elegyét kapjuk, a kiindulási anyag tisztaságától függően 30% és 60% közötti hozammal. A C—15 epimerek szétválasztása céljából az epimer-elegyet Merck-féle szilikagél-lemezeken lefolytatott vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, előhívó oldószerként 3% ecetsavat tartalmazó etilacetátot alkalmazunk. A szétválasztott epimerek Rf -értéke 0,3, illetőleg 0,4. (A megadott Rf -értékek szilikagél-lemezen lefolytatott vékonyréteg-kromatografálásra vonatkoznak; a foltokat vagy fluoreszcencia alapján, vagy pedig a lemezek kénsavas cerium-ammóniumnitrát-oldattal való bepermetezése útján mutattuk ki.) A fenti vegyület mindkét izomerje tetra-(trimetilszilil)-származék alakjában M+ = 676,3832 értéket mutatott (számított érték: 676,3822) tömegspektrográfiás vizsgálata során. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő bisztetrahidropiranil-éter előállítása az alábbi módon történik: 41 ml hexános 1,2 mólos n-butillítium-oldatot — 78 C° hőmérsékleten, argon-légkörben hozzáadunk 6,05 g dimetil-metilfoszfonát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. 10 perc múlva 4,1 g 3-fenilpropionsav-metilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd ezt az elegyet — 78 Cc hőmérsékleten éjjelen át, 21 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcíóelegyet ecetsavval semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 1 rész víz és 3 rész éter között megoszlatjuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízzel mossuk. A szerves oldószeres oldatot azután szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 2-oxo-4-fenilbutilfoszfonsav-dimetilésztert kapunk, amely 0,3 mmHg nyomáson 150—164 C°-on forr. A termék infravörös és magmágneses rezonancia-színképe a feltételezett kémiai szerkezet alapján várható értékeket mutatja. 1,0 g 2-oxo-4-fenilbutilfoszfonsav-dimetilészter 15 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánnal készített oldatához —78 C° hőmérsékleten 3,0 ml hexános 1,2 mólos n-butillítium-oldatot adunk. Ehhez az elegyhez 1,15 g 5<x-(4--fenilbenzoiloxi)-4ß-formil-2-oxo-2,3,3aß,6aß-tetrahidrociklopenteno[b]furán 20 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk, majd 1 óra múlva a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, az összes oldószereket csökkentett nyomáson, 35 C° alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot diklórmetánnal keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk szárazra, a maradékot éterrel eldörzsöljük és a szilárd terméket elkülönítjük. Ily módon fehér kristályos termék alakjában kapjuk a megfelelő telítetlen ketont, amely 126,5— 127,5 C°-on olvad. Rf = 0,75 (etilacetát és diklórmetán 1:1 arányú elegyében). 1,25 g fenti módon kapott telítetlen keton 30 ml vízmentes benzollal készített oldatához 75 ml benzolos, 100 mg/ml koncentrációjú alumínium-tri-izopropoxid-oldatot adunk és az elegyet argon-légkörben 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet lehűtjük és 75 ml etilacetát, 22 ml telített nátriumklorid-oldat, 22 ml.telített, vizes nátriumhidrogéntartarát-oldat és 25 ml víz elegyével rázzuk. A szerves oldószeres fázist dekantálással eltávolítjuk és a vizes réteget „Hyflo" szűrőanyagon keresztül leszűrjük. A szűrletet 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az elkülönített etilacetátos oldatot egyesítjük a fent leírt módon dekantált szerves oldószeres fázissal, majd 25 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként az epimer telítetlen alkoholok elegyét kapjuk; Rf = 0,3 (etilacetát és benzol 1:1 arányú elegyében). 874 mg fent kapott telítetlen alkohol epimer-elegyet 250 mg finoman porított vízmentes káliumkarbonát hozzáadásával, 15 ml metanolban 2 óra hosszat élénken keverünk. Az elegyhez ezután 6,0 ml n sósavoldatot, majd 70 ml etilacetátot adunk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, előbb telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, azután szárítjuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot 27 g „Florisil" adszorbensen kromatografáljuk. Először éterrel történő eluálással távolítjuk el a kísérő termékeket, majd etilacetáttal eluálunk és így a C—15 epimer diolok elegyét kapjuk; Rf = 0,2 (etilacetát és diklórmetán 1:1 arányú elegyében). 264 mg diol epimer-elegyet 4 ml diklórmetánban oldunk és ehhez az oldathoz nitrogén-légkörben először 0,72 ml frissen desztillált 2,3-dihidropiránt, majd 0,12 ml tetrahidrofurános, 1%-os, vízmentes toluol-szulfonsav-oldatot adunk. 45 perc múlva 3 csepp piridint, majd 30 ml etilacetátot adunk az elegyhez. Az így kapott oldatot először 20 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, azután szárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, maradékként az epimer bisztetrahidropiranil-éterek elegyét kapjuk tiszta olajszerű termék alakjában; Rf = 0,7 (etilacetátban). 406 mg fenti bisztetrahidropiranil-éter epimer-elegyet 15 ml vízmentes toluolban oldunk, majd ehhez az oldathoz nitrogén-légkörben, — 78 C° hőmérsékleten hozzáadunk 0,403 ml toluolos, 2,42 millimól/ml koncentrációjú diizobutilalumíniumhidrid-oldatot. 15 perc múlva a reakciót 3,5 ml metanol cseppenkint történő hozzáadása útján megszakítjuk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk, majd 20 ml 1:1 arányú telített nátriumklorid-oldat—víz elegyet adunk hozzá, majd 3 x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az elkülönített etilacetátos kivonatokat egyesítjük; telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. Maradékként a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-hidroxi-4ß-[5-fenil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1-transz-pentenil]-5a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek elegyet kapjuk; Rf = 0,4 (etilacetát és diklórmetán 1:1 arányú elegyében). 9,05 g finoman porított (4-karboxibutil)-trifenilfoszfónium-bromidot vákuumban 1 óra hosszat melegítünk 100 C° hőmérsékleten. Az evakuált reakcióedényt száraz nitrogén-gázzal megtöltjük, a szilárd anyagot 1,0 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre. Ehhez az oldathoz azután hozzácsepegtetünk 1,975 ml dimetilszulfoxidos 2 mólos métánszulnnilmetilnátrium-oldatot, majd hozzáadjuk 359 mg 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
