166719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E1-, E2- és F2alfa prosztaglandin aralkil-analogonjainak előállítására
3 166719 4 Az R4 csoport helyettesítőiként például halogénatomok, mint klór-, bróm- vagy fluoratomok, 1—3 szénatomos alkilcsoportok, mint metil-, etilcsoportok, vagy trifluormetil-csoportok szerepelhetnek. Az R4 helyén tehát például klórfenil-, brómfenil-, fluorfenil-, klórnaftil-, tolil-, trifluormetilfenil-, nitrofenil- vagy tetrahidronaftil-csoportok szerepelhetnek. így az R4 helyén álló csoportok konkrét példáiként a fenil-, 2-naftil-, 2-tienil-, 3- vagy 4-klórfenil-, 2- vagy 4-fluorfenil-, 3,4-diklórfenil- és 3-trifluormetilfenil-csoportok említhetők. Az új vegyületek bázisokkal képezett sóinak példáiként az ammóniumsó, az 1—4 alkilcsoportot (amelyek mindegyike 1—6 szénatomos lehet) tartalmazó alkilammóniumsók, az 1—3 2-hidroxietil-csoportot tartalmazó alkanolammónium-sók és az alkálifém-sók említhetők; ilyenek például a trietilammónium-, etanolammónium-, dietanolammónium-, nátrium- és káliumsók. Az (I) általános képletből látható, hogy ezek az (I) általános képletű vegyületek legalább öt aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a 8-, 9-, 11-, 12-és 15-helyzetű szénatomokat; ezek közül négynek, mégpedig a 8-, 9-, 11- és 12-helyzetű szénatomnak a konfigurációját az (I) általános képlet meghatározza; a 16-és 17-helyzetű szénatomok is lehetnek aszimmetrikusan helyettesítve, így tehát az ilyen vegyületek legalább két optikailag aktív alakban létezhetnek. A racemátok előnyös tulajdonságai ezekben az optikai izomerekben különböző mértékben mutatkozhatnak; így tehát a találmány egyaránt kiterjed az (I) általános képletű vegyületek racém alakjainak és optikailag aktív alakjainak az előállítására; mindezek az alakok rendelkeznek a találmány szerinti új vegyületek fentebb ismertetett előnyös tulajdonságaival. A szakmabeli számára nem szükséges további útbaigazítást adni az említett optikailag aktív alakok előállítására, mert ez, valamint az így kapott termékek biológiai tulajdonságainak meghatározása a szakmában jól ismert módszerekkel történhet. Az (I) általános képletű vegyületek fenti meghatározása kiterjed mindkét C—15 epimer vegyületre; az alábbiak során valamennyi kémiai képlet — amennyiben más nincs megadva — az (I) általános képletben meghatározott sztereokémiái konfigurációjú 8-, 9-, lies 12-szénatomot tartalmazó vegyületekre vonatkozik. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek sorában nagy luteolitikus aktivitásuk folytán különösen előnyösek azok, amelyeknek képletében X 1-metiletilén-csoportot képvisel és az etilén-csoport 1-helyzetű szénatomja kapcsolódik az (I) általános képletben szereplő —CH(OH)— csoporthoz. Az ilyen előnyös vegyületek példáiként a következőket említjük: 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-(3-klórfenil)-18,19,- , 20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-(4-klórfenil)-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-(3,4-diklórfenil)-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-(2-fiuorfenil)-18,19,20-trinor-5 -cisz-13 -transz-prosztadiénsa v, 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-(4-fluorfenil)-18,19,20-trinor-5 -cisz-13 -transz-prosztadiénsa v; ezek közül is a három első emelendő ki különösen előnyös hatása folytán. Bár az új vegyületek mindkét C—15 epimerje rendelkezik a fentebb ismertetett kívánatos tulajdonságokkal farmakológiai szempontból, a két epimer közül a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során nagyobb polaritást mutató epimer mutat például a luteolitikus hatás vizsgálat során nagyobb aktivitást, és ezért a nagyobb polaritása C—15 epimer vegyület az előnyösebb a két epimer közül, bár egyes vegyületek, mint például a 9a, 1 la, 15-trihidroxi- 17-fenil-18,19,20-trinor-5-cisz-13--transz-prosztadiénsav, 9a, 1 la, 15 -trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-5-cisz-proszténsav, 9a,lla,15-trihidroxi-16,16-dimetil-17-fenil-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, és 9a,lla,15-trihidroxi-17-(2-naftil)-18, 19,20-trinor-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénsav esetében a kevésbé poláros epimer a nagyobb mértékben poláros epimerrel egyező nagyságrendű hatékonyságot mutat. A vértestecskék adenozin-difoszfáttal kiváltott aggregációjának gátlása tekintetében in vitro mutatott nagy aktivitásuk folytán előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y etiléncsoportot képvisel, R2 és R 3 pedig együtt egy oxocsoportot képez, mint például a lla,15-dihidroxi-9-oxo-17-fenil-18,19,20-trinor-13-transz-proszténsavnak az az epimerje, amelyet a telítetlen alkohol közbenső termék kevésbé poláros epimerjéből kapunk. A találmány értelmében az (I) általános képletű ciklopentán-származékokat és sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, X, Y, R2, R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 és R 6 pedig tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot képvisel — hidrolízisnek vetjük alá, majd — amennyiben a vegyület sóját kívánjuk előállítani — a kapott terméket valamely bázissal reagáltatjuk. A hidrolízis savas körülmények között folytatható le, például vizes ecetsav alkalmazásával; a reakcióelegy hőmérséklete a szobahőmérséklettől körülbelül 60 C°-ig terjedhet. Az oly (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek A helyén viniléncsoportot tartalmaznak, oly módon állíthatók elő, hogy valamely ismert (IV) általános képletű aldehidet (ahol Ac acetil- vagy p-fenilbenzoil-csoportot képvisel) egy O II (CH30) 2 = P—CH— CO- X—R4 általános képletű foszfonáttal — ahol X és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel; az ilyen foszfonátok előállítása oly módon történik, hogy dimetil-metilfoszfonátot butillítium jelenlétében egy R4 — X— —COO-alkil általános képletű észterrel reagáltatunk — vagy pedig valamely Ph3 P= CH— CO—X—R4 általános képletű foszforánnal — ahol Ph fenilcsoportot képvisel, X és R4 jelentése a fentivel egyező; e vegyületek előállítása trifenilfoszfinból történik valamely R4 —X—CO—CH2J általános képletű vegyülettel való reagáltatás útján — hozunk reakcióba; ily módon a (VI) általános képletnek megfelelő telítetlen ketont — ahol Ac, X és R4 jelentése a fent megadottal egyező — kapjuk. Ezt a (VI) általános képletű ketont azután cinkbórhidriddel vagy alumínium-tri-izopropoxiddal a megfelelő (VII) általános képletű telítetlen alkohollá 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
