166718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandin -F2alfa alkoxialkil-analógjainak előállítására

11 166718 13 nitett szerves oldószeres oldatot azután szárítjuk, az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetáttal eluálunk és így 4-butoxi-2-oxo-butilfoszfonsav-dimetilésztert kapunk, instabil olajszerű termék alakjában. 2. 5-Propoxi-2-oxo-pentilfoszfonsav-dimetilészter 5,75 g fém-nátriumot 15 g szárított n-propanolban oldunk, az oldathoz 8,5 g 4-bróm-vajsavat adunk és az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A n-propanol feleslegét azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldatot dietiléterrel extraháljuk; a szerves oldószeres kivonatot kiontjuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként barna olajszerű terméket kapunk, ezt desztilláljuk; az így kapott 4-n-propoxi-vajsav 0,1 mmHg nyomáson 80 °C-on forr. 4-n-Propoxi-vaj savat dietiléterben oldunk, az oldatot jégfürdőben hűtjük, éteres diazometán-oldat feleslegét adjuk hozzá (a reagens feleslegének jelenlétét a reakcióelegy megmaradó sárga színe jelzi), majd az oldószert és a diazometán feleslegét csökkentett nyomásban elpárologtatjuk és így maradékként 4-n-propoxivajsav-metilésztert kapunk. 9 g metilfoszfonsav-dimetilészter 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 55,4 ml hexános, 1,32 mólos n-butillítium-oldatot adunk —78 °C hőmérsékleten nitrogén-légkörben. 10 perc múlva a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 5,85 g 4-n-propoxivajsav-metilészter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet — 78 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml éter és 20 ml víz kétfázisú elegyével rázzuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres oldatot szárítjuk, az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 2-oxo-5-propoxi-pentilfoszfonsav-dimetilésztert kapunk, amely 0,05 mmHg nyomáson 120 °C-on forr. .3 6-Etoxi-2-oxo-hexilfoszfonsav-dimetilészter 12,3 g 3-etoxi-propionaldehid-dimetilacetált 250 ml diklórmetán és 70 ml 2 n sósavoldat elegyében 2 óra hosszat élénken keverünk. Ezután a vizes fázist elkülönítjük, újabb 70 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet további 2 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves oldószeres fázist 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson, 5 C

C hőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml vízmentes 1,2-dimetoxietanban oldjuk, az oldatot hozzácsepegtetjük keverés és hűtés közben 11,0 ml foszfonoecetsav-trietilészter, 2,93 g nátriumhidrid (56,6%-os olajos diszperzió) és 70 ml vízmentes 1,2-dimetoxietán elegyéhez. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd jégecettel semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz kétfázisú elegyével rázzuk, majd a szerves oldószeres fázist el-5 különítjük és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott sárga olajszerű terméket 0,5 g platinaoxid hozzáadásával a hidrogén-felvétel befejeződéséig hidrogénezzük 50 ml 10 etilacetátban. A katalizátort ezután kiszűrjük a hidrogénezési reakcióelegyből és a maradékot 108—135 °C hőmérsékleten, 20 mmHg nyomás alatt desztilláljuk. Ily módon 5-etoxi-pentánsav-etilésztert kapunk. 11,6 g metilfoszfonsav-dimetilészter 40 ml vízmentes 15 tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 °C hőmérsékleten, nitrogén-légkörben hozzáadunk 8,85 ml hexános, 1,32 mólos n-butillítium-oldatot. 10 perc múlva hozzácsepegtetjük 8,03 g 5-etoxi-pentánsav-etilészter 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és 20 az elegyet 4 óra hosszat keverjük — 78 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz kétfázisú elegyével rázzuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és 25 nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elkülönített, szerves oldószeres oldatot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 6-etoxi-2-oxo-hexilfoszfonsav-dimetilésztert kapunk, amely 0,1 mmHg nyomáson 125—130 °C forr. 4. 7-Metoxi-2-oxo-heptilfoszfonsav-dimetilészter 35 2,87 g fém-nátrium 20 ml metanollal készített oldatához 5,81 g 6-bróm-hexánsav-etilésztert adunk és az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet azután lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, 40 a kapott vizes oldatot kevés diklórmetánnal extraháljuk, az elkülönített vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és újból extraháljuk diklórmetánnal. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradék -45 ként sárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk a 6--metoxi-hexánsavat. 2,3 g 6-metoxi-hexánsav és 8,3 g tionilklorid elegyét 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásá-50 val. Ezután a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékként kapott 6-metoxi-hexanoilkloridot cseppenként hozzáadjuk 25,4 ml hexános 1,18 mólos n-butillítium-oldat és 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 3,72 g metilfoszfon-55 sav-dimetilészter —78 C° hőmérsékletre hűtött elegyéhez; ezt a hozzáadást nitrogén-légkörben végezzük. Az elegyet —78 °C-on 4 óra hosszat keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml éter és 60 10 ml víz kétfázisú elegyével rázzuk. A szerves oldószeres fázist ezután elkülönítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk; az így kapott 7-metoxi-2-oxo-heptilfoszfonsav-dimetilészter 65 0,1 mmHg nyomáson 140 °C-on forr. 6