166718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandin -F2alfa alkoxialkil-analógjainak előállítására
3 166718 4 Az új vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak példáiként az ammóniumsó, az 1—4 alkilcsoportot (amelyek mindegyike 1—6 szénatomos lehet) tartalmazó alkilammóniumsók, az 1—3 2-hidroxietil-csoportot tartalmazó alkanolammónium-sók és az alkálifém-sók említhetők; ilyenek például a trietilammónium-, etanolammónium-, dietanolammónium-, nátrium- és káliumsók. Az (I) általános képletből látható, hogy ezek az (I) általános képletű vegyületek legalább öt asszimmetiikus szénatomot tartalmaznak, még pedig a 8-, 9-, 11-, 12- és 15-helyzetű szénatomokat; ezek közül négynek, mégpedig a 8-, 9-, 11- és 12-helyzetű szénatomnak a konfigurációját az (I) általános képlet meghatározza. A 2-,3- és 4-helyzetű szénatomok is lehetnek aszimmetrikusan helyettesítve, így tehát az ilyen vegyületek legalább két optikailag aktív alakban létezhetnek. A racemátok előnyös tulajdonságai ezekben az optikai izomerekben különböző mértékben mutatkozhatnak; így tehát a találmány egyaránt kiterjed az (I) általános képletű vegyületek racém alakjainak és optikailag aktív alakjainak az előállítására; mindezek az alakok rendelkeznek a találmány szerinti új vegyületek fentebb ismertetett előnyös tulajdonságaival. A szakmabeli számára nem szükséges további útbaigazítást adni az említett optikailag aktív alakok előállítására, mert ez, valamint az így kapott termékek biológiai tulajdonságainak meghatározása a szakmában jól ismert módszerekkel történhet. Az (I) általános képletű vegyületek fenti meghatározása kiterjed mindkét C—15 epimer vegyületre; az alábbiak során valamennyi kémiai képlet az (I) általános képletben meghatározott sztereokémiái konfigurációjú 8-, 9-, 11- és 12-szénatomot tartalmazó vegyületekre vonatkozik. Bár az új vegyületek mindkét C—15 epimerje rendelkezik a fentebb ismertetett kívánatos tulajdonságokkal farmakológiai szempontból, a két epimer közül a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során nagyobb polaritást mutató epimer mutat például a luteolitikus hatás vizsgálat során nagyobb aktivitást, és ezért a nagyobb polaritású C—15 epimer vegyület az előnyösebb a két epimer közül. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztánsav-származékok példáiként elsősorban a következők említhetők: 9a ,ll a ,15-trihidroxi-16-n-propoxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, lő-n-butoxi^.l 1 a ,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5--cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a ,ll a ,15-trihidroxi-16-izobutoxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a ,ll a ,15-trihidroxi-16-n-pentiloxi-17,18,19,20-tetranor--5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9ct ,ll 01 ,15-trihidroxi-16-n-pentiloxi-5-cisz-prosztánsav, 9a ,l 1 a ,15-trihidroxi-16-n-hexiloxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a ,ll„,15-trihidroxi-17-n-butoxi-18,19 f 20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9^1^,15-trihidroxi-18-n-propoxi-19,20-dinor-5-cisz-13--transz-prosztadiénsav, 9^,11 a ,15-trihidroxi-19-etoxi-20-nor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 9a , 11 a , 15-trihidroxi-20-metoxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav. Az új ciklopentán-származékokat az ilyenfajta, kémiailag rokon vegyületek előállítására már önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így a találmány értelmében az (I) általános képletű ciklopentán-szár-5 mazékokat és sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, X, R2, Rs és R á jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R6 pedig tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot képvisel — hidrolizálunk, majd — amennyiben a vegyülő let sóját kívánjuk előállítani — a kapott terméket valamely bázissal reagáltatjuk. A hidrolízis savas körülmények között folytatható le, például vizes ecetsav alkalmazásával. A reakcióelegy hőmérséklete a szobahőmérséklettől körülbelül 60 C°-ig 15 terjedhet. Az oly (II) általános képletű kiindulóanyagok, amelyek A helyén viniléncsoportot tartalmaznak, oly módon állíthatók elő, hogy valamely ismert (IV) általános képletű aldehidet (ahol Ac acetil- vagy p-fenilbenzoil-20 csoportot képvisel) egy O II (CH30) 2 =P—CH—CO—X—OR4 (V) általános képletű foszfonáttal — ahol X és R4 jelentése 25 megegyezik a fenti meghatározás szerintivel (az ilyen foszfonátok előállítása olymódon történik, hogy dimetil- • -metilfoszfonátot butillítium jelenlétében egy R4 0— X— —COO-alkil általános képletű észterrel reagáltatunk) — vagy pedig valamely 30 Ph3 P = CH—CO—X- OR4 általános képletű foszforánnal — ahol Ph fenilcsoportot képvisel, X és R4 jelentése a fentivel egyező (e vegyületek előállítása trifenilfoszfinból történik valamely R4 0— 35 —X—CO—CH2J általános képletű vegyülettel való reagáltatás útján)— hozunk reakcióba. Ilymódon a (VI) általános képletnek megfelelő telítetlen ketont — ahol Ac, X és R4 jelentése a fent megadottal egyező — kapjuk. Ezt a (VI) általános képletű ketont azután cinkbór-40 hidriddel vagy alumínium-tri-izopropoxiddal a megfelelő (VII) általános képletű telítetlen alkohollá redukáljuk, majd ez utóbbiból az Ac acil-védőcsoportot metanolban oldott káliumkarbonát segítségével eltávolítjuk és így egy (VIII) általános képletű dióihoz 45 jutunk. Ezt a (VIII) általános képletű diolt bisztetrahidropiranil-éterré alakítva védjük és azután a laktongyűrűt diizobutil-alumíniumhidrid segítségével redukáljuk és így egy (X) általános képletű laktolt kapunk. Végül a (X) általános képletnek megfelelő laktolt a 50 (4-karboxi-butil)-trifenilfoszfónium-bromidból és valamely erős bázisból kapott foszfónium-iliddel reagáltatjuk és így egy (II) általános képletű karbonsavhoz jutunk. Az olyan (II) általános képletű kiindulóanyagok, 55 amelyek A helyén etiléncsoportot tartalmaznak, előállíthatók oly módon is, hogy valamely (VI) általános képletű telítetlen ketont 5%-os palládiumos aktívszénkatalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy nikkelboriddal redukálunk és így a megfelelő telített 60 ketont kapjuk, majd a fentebb vázolt további eljárást követjük, csupán azzal az eltéréssel, hogy egy (VI) általános képletű telítetlen keton helyett a megfelelő telített ketont alkalmazzuk. A szakértő számára nyilvánvaló, hogy a találmány 65 szerinti eljárással előállítható optikailag aktív vegyületek 2
