166705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sziliciumot vagy germániumot tartalmazó heterociklusos nitrogén-vegyületek előállítására
3 166705 4 E reakció első lépéseként a 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexanont rövidszénláncú alkil-cianoacetáttal, például etil-cianoacetáttal kondenzálják. így 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexilidén-cianoacetátot és vizet kapnak. A reagáltatást szerves oldószerben, így például benzolban vagy toluolban, katalizátorként például ecetsavat és ammóniumacetátot alkalmazva, végzik. A reakció ideje 2—24 óra, hőmérséklete lehet például az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet. A második reakciólépésben a 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexilidén-cianoacetátot káliumcianiddal kezelve a megfelelő dinitrillé alakítják, majd a kapott dinitrilt koncentrált sósavval visszafolyató hűtő alkalmazásával forralják és így 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexán-l-karboxi-1-ecetsavvá hidrolizálják. A káliumcianiddal végzett reagáltatást könnyen végezhetik szerves oldószerben, így például etilalkoholban 20—30 C°-on. A reakcióidő 12—36 óra. A harmadik lépésben a második reakciólépés karboxilált termékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett valamilyen arihidriddel, így például ecetsavanhidriddel forralják. így a második lépés karboxilált termékének anhidridjét és ecetsavat kapnak. E reakció ideje 15 perctől 4 óráig terjed. A negyedik reakciólépésben a kapott anhidridet dimetilamino-propilaminnal reagáltatják és így N-dimetilamino-propil-8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[5.4]dekán-1,3-diont és vizet kapnak. A reakció hőmérséklete 150—200 C°, ideje 30 perc—2 óra. Oldószer használata ez esetben nem szükséges. A reakció lefolyását az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlatban kapott D képletű diont redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel kezeljük és így a megfelelő I képletű azaspirán végterméket, azaz N-dimetilamino-propil-8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[5.4]dekánt kapunk. A redukcióhoz bármely, önmagában ismert redukálószert használhatunk. A reakció foganatosítására oldószerként előnyösen vízmentes éter használható. Ha az V általános képletben n értéke 1, akkor a megfelelő azaspirodiohok a III általános képlettel — ahol R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , y és X jelentése a fenti — jellemezhetők. A III általános képletű azaspirodionok előállíthatók ugyanabból a kiindulási anyagból, mint a II általános képletű azaspirodionok, azonban ez esetben 5 reakciólépésre van szükség. Az első reakciólépésben a 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexanont egy (E) 3 P—CH 2 —D általános képletű szubsztituált szerves foszforvegyülettel — ahol E 1—4, előnyösen 2 szénatomos alkil-csoportot, míg D —COOE vagy —CN csoportot jelent — reagáltatják, azaz a Wittig-reakciót foganatosítják. Például trietil-foszfono-acetát használata esetén etil-4,4-dimetil-4-szila-ciklohexilidén-acetátot kapnak. Az utóbbi vegyületet nátrium-etilát jelenlétében előnyösen 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó alkil-cianoacetáttal reagáltatják, így például etil-cianoacetáttal dietil-4,4-dimetil-4-szila-ciklohexán-l-(cianoacetát)-acetátot kapnak. Az így előállított diacetátot koncentrált sósavval forralják visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és így a megfelelő diecetsavvá hidrolizálják. A diecetsavat ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával valamilyen anhidriddel együtt forralják és dimetilamino-propilaminnal reagáltatják az előző foganatosítási mód harmadik és negyedik reakciólépésében ismertetett módon. így végül N-dimetilamino-propil-9,9-dimetil-9-szila-3-azaspiro[5.5]unde-5 kán-2,4-diont kapnak. Előállítását a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be képletszerűen. A 2. reakcióvázlat szerinti J képletű diont az I képletű végtermék azaspiránná, azaz N-dimetilamino-propil-9,9-dimetil-9-szila-3-azaspiro[5.5]undekánná redukál-10 juk az előző foganatosítási módnál ismertetett módon. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a megfelelő I általános képletű germánium-vegyületek állíthatók elő, ha kiindulási anyagként 1—4 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó 15 dialkil-germanidot, előnyösen dimetil- vagy dietil-germanidot használunk. (Gyártja a Toegepast Natuurwetenschappeljik Onderzock intézet, Hollandia.) A dialkil-germanidot metil-akriláttal kondenzáljuk, és a kapott dialkil-germánium-dipropionsavésztert csökkentett 20 nyomáson desztillálással elkülönítjük. Az így tisztított dipropionsavésztert gyűrűzárási reakciónak vetjük alá úgy, hogy szerves oldószerben kálium-terc-butiláttal kezeljük, majd ezt követően 20%-os kénsavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva a ciklizált 25 vegyületet hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. így 4,4--dialkil-4-germa-ciklohexanont kapunk, melyet az analóg szilikonvegyülettel azonos módon a megfelelő disavvá alakítunk. A keton előállítását a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be. 30 Az I általános képletű azaspiránok átalakíthatók a megfelelő IV általános képletű savaddíciós vagy biszkvaterner sókká, ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, y és n jelentése a fenti, míg Q hidrogénatomot vagy 1—4 szénato-35 mos alkil-csoportot jelent és Z jelentése valamilyen nem mérgező anion, így például jodid-, klorid-, acetát-, bromid-, szulfát-, pamoát-, perklorát-, tetraoxiadipinát-, szukcinát-, citrát- vagy foszfátion. Általában a vízben és más, farmakológiailag elfogadható oldószerben old-40 ható nem mérgező sókat használnak terápiai célokra, minthogy ezek a sók oldott állapotban könnyen adagolhatok és a szervezetbe juttathatók. Azonban a felsoroltakon kívül más nem mérgező, farmakológiailag elfogadható sók is használhatók. 45 Az I általános képletű szabad bázisok és savaddíciós sóik — mint azt már korábban említettük — farmakológiailag aktív vegyületek, így citotoxikus hatást mutatnak lymphosarcomas emberi szövettenyészetek sejt-50 jeivel, mellrákos sejtekkel és prostata-rákos sejtekkel szemben 1—5 gamma/ml tenyészetnél nem nagyobb dózisban. A jelenleg is folyó klinikai vizsgálatok tanúsága szerint áttételes rákban (lymphosarcoma, mellrák és tüdőrák) szenvedő betegek klinikai kezelése N-dime-55 tilaminopropil-8,8-dietil-8-germa-2-azaspiro[5.4]dekánnal az áttételek visszahúzódását és a tumorok visszafejlődését eredményezte káros mellékhatások nélkül. Az alkalmazott dózis intramuscularis injekció formájában 25 mg, 48 órás intervallumokban. Az I általános 60 képletű vegyületek bisz-kvaterner sói pedig — mint azt már korábban említettük — különböző erősségű szimpatikus és paraszimpatikus ganglionális blokkoló hatást fejtenek ki. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről meg-65 világítjuk. 2
