166701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas gyógyászati por-kompozíció előállítására

3 166701 4 arányos, meghatározható a centrifugális erő hatására bekövetkező ülepedésre módosított Stokes-egyenlet segítségével és további matematikai eljárás (C. Slater and L. Cohen: A Centrifugal Particle Size Analyser, Journal of Scientific Instruments Vol. 39,614., 617. 1962. december) szükséges még, hogy megkapjuk a részecskeméret megoszlási görbét és ennélfogva az analízis minta átlagos átmérőjét. A kompozíció a dinátriumsón kívül más gyógyszereket is tartalmazhat, például egy bronchodilátort, mint amilyen az izoprenalin-szulfát. Ezek a további gyógyszerek előnyösen apró részecskeméretűek. A kompozícióban levő szilárd hígító- vagy vivőanyag általában nem-toxikus vízoldható anyag, amely kémiailag inert a dinátriumsóra nézve és természetesen inhalálásra alkalmas. A vivőanyag részecskemérete 30—150 mikron, előnyösen 30—80 mikron, még előnyösebben 30—70 és különösen 30— 60 mikron. A találmány szerinti kompozícióban használható szilárd hígító- vagy vivőanyagok például szervetlen sók, például nátriumklorid vagy kalciumkarbonát; szerves sók, például nátriumtartarát vagy kalciumlaktát; szerves vegyületek, például karbamid, propiljodid, monoszacharidok, például laktóz vagy dextróz monohidrát; diszacharidok, például maltóz vagy szukróz, poliszacharidok, például keményítő, dextrinek vagy dextránok lehetnek. Különösen előnyös hígító- vagy vivőanyag a laktóz, például a kristályos laktóz. Mint korábban említettük, különösen kívánatos, hogy a kompozíció alapjában véve mentes legyen a 11—29 mikron méretű részecskéktől. Az „alapjában véve mentes" kifejezés azt jelenti, hogy a kompozíció kevesebb, mint 15 súly%, előnyösen kevesebb, mint 10 súly% olyan részecskét tartalmaz, melyek a 11—29 mikron mérettartományba esnek. A gyógyszer és a vivőanyag aránya a használt anyagoktól függően változhat. Az optimális arány a vivőanyagtól és a kompozíció alkalmazási módjától függ. Úgy találtuk, hogy 10—75 súly% finomszemcséjű anyag használata 90—25 súly% vivőanyagra, előnyösen 40—60 súly% finomszemcséjű anyag 60—40 súly% vivőanyagra, például körülbelül 50 súly% gyógyszer, 50 súly% vivőanyagra, kielégítő eredményeket szolgáltatott. A finomszemcséjű dinátriumsót kristályosítással és közvetlenül a kívánt részecskemérettartományúvá porítással és/vagy részecske fajtázással állíthatjuk elő. A vivőanyag makrorészecskét a vivőanyag őrlésével és a kívánt frakció későbbi elkülönítése útján a szokásos módszerekkel, például légfajtázással és szitálással állíthatjuk elő. Mind a gyógyszer, mind a vivőanyag egyedi részecskéinek felületi jellemzőit módosíthatjuk a szokásos technikákkal, mint amilyen a kristályosítás, porlasztásos szárítás és a lecsapás. A kompozíciót a finom és durva alkotórészeknek keverőben, mint például egy keringő vagy egy forgó keverőben történő összekeverésével állíthatjuk elő. Kívánt esetben a gyógyszer és/vagy hígítóanyag részecskék felületét bevonhatjuk egy gyógyászatilag elfogadható anyaggal, mint amilyen a sztearinsav, vagy polimerek, mint amilyen a polivinil-pirrolidon. Ez a bevonási eljárás mellékesen a gyógyszernek tartós hatást is biztosíthat. A gyógyszeren és vivőanyagon kívül a kompozíció más alkotórészeket is tartalmazhat, mint például színező anyagot vagy ízesítő szereket, mint amilyen a szacharin, amelyek az inhalációs kompozíciókban jelen szoktak lenni. Azonban előnyös ezen egyéb alkotórészek menynyiségét a minimumra csökkenteni. A találmány szerinti kompozíciókat általában zselatin, műanyag vagy egyéb kapszulákba helyezzük. 5 Ezért a találmány egy további jellemzőjeként meg kell határozni azt az adagolási egységet, amely egy zselatin vagy hasonló kapszulában tartalmazza a találmány szerinti gyógyászati kompozíciót. A kapszulában levő kompozíció mennyisége termé-10 szetesen függ a kívánt adagolástól. Azonban a kapszula megfelelően 10—300 mg, előnyösen 10—100 mg dinátriumsót 10—30 mg vivőanyaggal, például durva laktózzal, társítva tartalmaz. A találmány szerinti kompozíciók hatásosak emberek 15 allergiás asztmájának megelőző kezelésére. A találmányt a következő példa közelebbről szemlélteti, de semmiképpen sem korlátozza az oltalmi kört. 20 Példa 1—100 mikron (30 súly%-nál kevesebb, 60 mikronnál nagyobb, 30 súly%-nál nem több, 30 mikronnál kisebb) tényleges részecske-méretű, kereskedelmi forgalomban 25 levő őrölt kristályos laktózt légfaj tázón engedünk keresztül, hogy a 30 mikronnál kisebb részecskeméretű anyagot eltávolítsuk. A légfajtázóból kapott termék 4 súly%-nál kevesebb olyan anyagot tartalmaz, amely 32 mikronnál kisebb méretű. A terméket ezután egy 30 olyan szitán szitáljuk keresztül, amelynek lyukbősége 63 mikron és így olyan laktózterméket kapunk, amely 10 súly%-nál kevesebb mennyiségű 32 mikronnál kisebb részecskeméretű anyagból és 20 súly%-nál kevesebb mennyiségű 63 mikronnál nagyobb részecskeméretű 35 anyagból áll, mint ahogyan azt egy „Alpine" légfúvó szitán meghatároztuk. A dinátriumsót egy folyadék energiájú malomban addig őröltük, amíg a kívánt tartományba eső átlagos átmérőjű lett, amelyet „Simcar" centrifugával mértünk. 40 A durva és finom anyagok kívánt arányát tartalmazó kompozíciókat egy keverőben összekeverjük és a keveréket ezután egy 30-as lyukbőségű szitán engedjük át, miáltal eltávolítjuk vagy szétdaraboljuk az agglomerált részecskéket. 45 A kompozíciókat ezután zselatin kapszulákba töltjük, amelyek 20 mg dinátriumsót és 20 mg laktózt tartalmaznak. A megtöltött kapszulákat az 1 122 284 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti por-pótlevegő-injektor kapszulatartójához erősítjük és átlyu-50 kasztjuk. A dinátriumsónak a pótlevegő-injektor által képezett felhőben levő látszólagos részecskeméret megoszlását az 1 081 881 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt többlépcsős folyadék ütköző vagy modifikált változata szerint határoztuk meg. 55 A jelen változat szerinti modifikációk abban álltak, hogy a többlépcsős folyadék ütközőt egy külön ütközési fokozattal és egy üvegcsővel, amely a hosszának megközelítően a közepén egy derékszögben hajló csövet tartalmaz, egészítettük ki. Először a külön ütközési 60 fokozattal egészítettük ki a fenti szabadalmi leírásban leírt háromlépcsős ütközőt, amely lényegileg egy 2,5 cm belső átmérőjű fúvókából áll, amely a megközelítőleg 12 mikron méretű részek hatásos leválasztását eredményezi 60 liter/perc levegő áramlási sebesség mellett. 65 A szintén 2,5 cm belső átmérőjű üvegcső a külön fokozat 2