166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 166698 JA Bejelentés napja: 1973. V. 8. (El—475) Nemzetközi osztályozás: w Amerikai egyesült államokbeli elsőbbségei: 1972. V. 10. (252 078) 1973. IV. 12. (349 876) C 07 d 99/24 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. Feltaláló: Chou Ta-Sen vegyész, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására penam-3-karbonsav-szulfoxidokból i A találmány tárgya eljárás IX általános képletű 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok — mely képletben R2 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, 2,2,2-trihalogénetil-, nitrobenzilcsoportot vagy II általános képletű csoportot jelent, ahol az Rx csopor- 5 tok jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom és R 4 jelentése hidrogénatom, fenilacetil- vagy fenoxiacetilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot vagy 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil- 10 -imidazolidin-1-il-csoportot alkot — vagy e vegyületek sóinak előállítására a megfelelő penam-3-karbonsav-származékokból. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely VI általános képletű 6-amino-2,2-dimetil-3-karbonsav-l-oxid- 15 -származékot — mely képletben R2, R 3 és R 4 jelentése a fent megadott — inert vízmentes oldószerben 75 és 150 C° közötti hőmérsékleten melegítünk, valamely szililezőszer jelenlétében, és egyidejűleg vagy a melegítés után a reakcióelegyet savas pH-értékre állítjuk. 20 A találmány szerinti eljárással igen magas kitermelések érhetők el. > A 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporin antibiotikum félszintetikus úton, penicillinből, mint kiindulási anyag- 25 ból való előállításának Morin és Jackson 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásának megjelenése óta igen nagy jelentősége van. Fenti szerzők a penicillin-szulfoxidészter dezacetoxi-cefalosporánsavvá alakításának eljárását dolgozták ki és védik. 30 A Morin—Jackson eljárás ismertté válása után továbbfejlesztett eljárásokat dolgoztak ki. Cooper az 1 204 972 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismerteti, hogy bizonyos tercier karbonsavamid oldószerek, vagy az 1 204 394 számú, ugyancsak nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint bizonyos tercier szulfonamid oldószerek jelenléte a penicillin-szulfoxidészterek hőátrendeződését fajlagosabban befolyásolják a megfelelő dezacetoxi-cefalosporinészterek keletkezése irányában, és így a reakció alacsonyabb hőmérsékleten végezhető. Hatfield a 3 591 585' számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban továbbfejleszti Cooper eljárását, amennyiben úgy találta, hogy a tercier karbonsavamid oldószer jelenlétében, savas reakciókörülmények között melegítés hatására végbemenő penicillinszulfoxidészter -»• dezacetoxi-cefalosporinészter átalakulás tökéletesebb, ha a reakciót szulfonsav, és a reakcióelegyben jelenlevő víz eltávolítására vagy közömbösítésére alkalmas anyag jelenlétében végezzük. A 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan eljárást ismerhetünk meg a penicillin-szulfoxidészter dezacetoxi-cefalosporánsavészterré való átalakítására, amely egy szulfénsav keletkezésén alapszik, és amely révén hasad az S—C(2)-kötés. A reakció mechanizmusát az utóbbi időkben megvizsgálták, és úgy találták, hogy az adott reakciókörülmények között a szulfoxid kiindulási vegyület és a szulfénsav köztes termék között hőegyensúlyi állapot jön létre [Cooper, J. A. C. S., 92, 5010—5011 (1970)]. A penicillin-166698 1
