166689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-diazocin származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 166689 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEI RAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ^lllllilk Bejelentés napja: 1973. III. 30. (Cl—1362) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/00 Közzététel napja: 1974. XII. 28. ORSZÁGOS íí - • ' • TALÁLMÁNYI \'' HIVATAL Megjelent: 1976. XII. 31. Feltalálók: Dr. Mészáros Zoltán vegyészmérnök, Hermecz István vegyészmérnök, 17% Dr. Dávid Ágoston gyógyszerész, \T/ Dr. Horváth Gábor fizikus, 17% Tóth Antal vegyészmérnök, 16% Udvardy Ágnes vegyészmérnök, 16% Budapest 17% Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás 1,5-diazocin származékok előállítására i Régóta ismeretes, hogy az l-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékokat formaldehiddel reagáltatva az izokinolin szekunder amino-csoportja és a benzilcsoport 2-es helyzete között Mannich-kondenzáció játszódik le és berbin-vázas vegyületek képződnek, (pl.: 5 Berichte 71 2135-^0 (1938); Chem. Pharm. Bull. 18 763—5 és 896—900 (1970); 151 750 sz. magyar szabadalmi leírás stb.) Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új diazocin-származékok előállítására 10 (mely képletben — Kv R 2 , R 3 és R 4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport), azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületeket (ahol Rls R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti) formaldehiddel reagáltatunk. 15 A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-izokinolinok előállítása az úgynevezett Bischler—Napieralski reakcióval valósítható meg. [Bischler, A.; Napieralski, B.: Chem. Ber. 26 1903 (1893); Whaley, W. M.; Gowindachari, T. R.: Organic Reactionos 6 74 (1951); 20 Gensler, W. J.: Elderfield, Heterocyclic Compounds 4 347 (1952); Thyagarajan, B. S.: Chem. Rev. 54 1033 (1954); Szmuszkovicz, J.: Advances in Org. Chemistry 4 16 (1963).] A (II) általános képletű vegyületek a (IIa) általános 25 képletű tautomer formában reagálnak formaldehiddel. Egy sajátos Mannich-kondenzáció játszódik le intermolekulárisan, két (Ha) általános képletű vegyület és 2 formaldehid molekula között. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vagy 30 bázis vagy savaddíciós só (pl. hidrogénklorid, hidrogénbromid stb.) formájában alkalmazhatjuk. A formaldehidet előnyösen vizes oldat formájában, (pl. 40%os vizes formaiint) vagy szilárd állapotban (pl. paraformaldehidet) alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vizes közegben 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk formaldehiddel (pl. paraformaldehiddel). Az oldat pH-ja 0-tól 12-ig változhat. Az oldat pH-jának kívánt értékre való állítását pufferoldattal vagy szerves vagy szervetlen sav (pl. ecetsav, sósav stb.) vagy szerves vagy szervetlen bázis (pl. trietilamin, nátriumhidroxid, ammóniumhidroxid stb.) adagolásával biztosíthatjuk. A vizes reakcióelegyből a képződött 1,5-diazocin eltávolítását vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe történő átoldással végezzük. A szerves oldószerből ismert módszerek felhasználásával nyerhetjük ki az (I) általános képletű vegyületeket. (Pl. vákuumban bepároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk.) A kapott (I) általános képletű vegyületek elsősorban gyógyászatilag értékes származékok előállításánál felhasználható közbenső termékek. A találmány szerint előállított vegyületek a gyógyászatban nyernek alkalmazást. így például a 9,18-di-(3,4--dietoxi-fenil)-2,3,11,12-tetraetoxi-5,6,14,15-tetrahidro-8H,17H-(1,5)-diazocino[2,1—a; 6,5—a'Jdiizokinolin hatásos simaizom-kontrakció-gátló szer. Különösen Serotoninnal szemben kifejezett a hatása, amint a mellékelt táblázatból is kitűnik. 166689 1
