166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására
11 166687 12 2. példa Az 1. példával analóg módon 2,8 g 2-brommetil-2,3--dihidro-benzofurán, 3 g l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro [4,5]dekán, 6 g vízmentes nátrium karbonát és 40 ml 5 2-propanol keverékét 3 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük és az előbbiek szerint feldolgozzuk. Etanol és aceton elegyéből való átkristályosítás után az l-fenil-4-oxo-8-(2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt kapjuk, mely 202—205°-on olvad. 10 Kitermelés: 33%. 3. példa 15 2,7 g 2-brómmetil-5-fiuor-2,3-dihidrobenzofurán, 2,7 g l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 5 g vízmentes nátriumkarbonát és 45 ml 2-propanol keverékét az 1. 20 példában leírttal azonos módon kezelünk, l-fenil-4--oxo-8-(5-fluor-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt kapunk, mely etanolból való átkristályosítás után 188—191°-on olvad. Kitermelés: 29,2%. 25 A kiindulási anyagként alkalmazott 2-brómmetil-5--fluor-2,3-dihidro-benzofuránt a következőképpen állítjuk elő: 125 g 4-fluor-fenol, 300 ml aceton, 160 g káliumkarbonát és 135 g allilbromid keverékét 8 órán át vissza- 30 folyató hűtőt alkalmazva főzzük és egy éjszakára állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 600 ml vízzel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 450— 450 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 225 ml 10%-os vizes nátriumhid- 35 roxidoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így l-alliloxi-4-fluor-benzolt kapunk. 60 g l-alliloxi-4-fluor-benzolt, 2,5 óra alatt 220°-ra (belső hőmérséklet) melegítünk fel. Lehűlés után 2-allil-4-fluor-fenolt kapunk. 40 60 g 2-alhl-4-fiuor-fenol és 102 g ecetsavánhidrid keverékét 3 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A keletkező ecetsavat csökkentett nyomáson elválasztjuk és a maradékot desztilláljuk. így kapjuk az 1--acetoxi-2-allil-4-fluor-benzolt, mely 118—121°-on, és 45 14 Hgmm nyomáson forr. 120 ml széntetrakloridban levő 42 g bróm oldatát cseppenként 150 ml széntetrakloridban levő 51 g 1--acetoxi-2-allil-4-fluor-benzol oldatához adjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 15 órán át keverjük 50 és 60 ml telített vizes nátriumkarbonát oldattal és 100 ml vízzel kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így az 1,2-dibróm-3-(2-acetoxi-5-fluorfenil)-propánt kapjuk. 250 ml etanolban levő 15 g nátrium-metilát oldatát 55 cseppenként 125 ml etanolban oldott 90 g 1,2-dibróm-3-(2-acetoxi-5-fluorfenil)-propán oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és metilénklorid- 60 dal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. így kapjuk a 2-brómmetil-5-fluor-2,3-dihidro-benzofuránt, mely 135—139°-on és 15 Hgmm nyomáson forr. 65 4. példa 1,1 g 2-brómmetil-5-metoxi-l,2-dihidro-benzofurán, 1,1 g l-ciklohexil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 3 g nátriumkarbonát és 25 ml 2-propanol keverékét 3 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml dietiléter és 50 ml víz elegyével kezeljük. Az éteres fázist elválasztjuk és vizes citromsavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, így kapjuk az l-ciklohexil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofuril-metil)~ 1,3,8-triazaspiro[4,5 ] dékánt, mely 155—156°-on olvad. Kitermelés: 38%. 5. példa Az 1. példa szerint előállított 50 g D,L-l-feníl-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán 1800 ml acetonban levő oldatát keverés közben 350 ml acetonban oldott 26,4 g N-acetil-L-fenil-alanin oldatával elegyítjük és az elegyet kb. 1500 ml-re betöményítjük. A reakciókeveréket egy éjszakán át jégszekrényben hagyjuk állni és a kapott csapadékot leszűrjük, így az „A" sót kapjuk, mely 103—105°-on (bomlás közben) olvad. Az anyalúgot kb. 800 ml-re tovább töményítjük és a hűtéskor kapott csapadékot leszűrjük. így a „B" sót kapjuk, mely 90— 105°-on olvad. Az „A" só 31 g-ját 325 ml etanol és 6 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Ezután a visszanyert anyag 26 g-ját 325 ml etanol és 4 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Végül az így visszanyert anyag 24,5 g-ját 450 ml etanolból átkristályosítjuk. A tisztított sót vízzel felvesszük, a keveréket vizes ammóniával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így az L-l-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetii)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt kapjuk, mely 185—188°-on olvad. Kitermelés: 25%. [a]D = — 12,4° (kloroformban). A „B" sót vízzel felvesszük, a keveréket vizes ammonias oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék 18,1 g-ját 450 ml acetonnal felvesszük és az oldatot 180 ml acetonban levő 9,55 g N-acetil-D-feníl-alanin oldatával felvesszük. Az elegyet kb. 500 ml-re betöményítjük, és a hidegen kapott csapadék 21 g-ját először 400 ml etanol és 2 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. A visszanyert anyag 17 g-ját 300 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott sót a fent megjelölt szabad bázissá alakítjuk át. így D-l-fenii-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt kapunk, mely 184—186°-on olvad. Kitermelés: 38%. [a]D = -f 12,4° (kloroformban). 6. példa 100 ml acetonban és 30 ml etanolban oldott D,L- vagy L-l-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidrO-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt keverés közben először 0,8 ml metánszulfonsavval, majd 20 ml vízzel és 200 ml dietiléterrel elegyítünk. A kapott csapadékot leszűrjük 6
