166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására

21 166687 22 1,2 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és 7,1 mm átmérőjű, rovátkát tartalmazó, tablettákká sajtoljuk. Ezen és az előző példa szerint tablettákat állítunk elő, melyek a találmány vegyületeit pl. a példákban megnevezett vegyületek egyikét 1—25 mg mennyiségben tartalmazzák. 19. példa 5 g 2-brómmetil-5-acetil-2,3-dihidro-benzofurán 40 ml 4-metil-2-pentanonban levő oldatát keverés közben csép-penként 4,5 g l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 7,4 g nátriumkarbonát, 1 db káliumjodid kristály és 200 ml 4-metil-2-pentanon keverékéhez adjuk. A reakciókeveréket 3 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük, lehűtjük és szűrjük. A csapadékot 4-metil-2--pentanonnal és vízzel mossuk, a szűrletet 5%-os sósavval extraháljuk és a vizes oldatot ammóniával meglúgosítjuk. A keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így kapjuk az l-fenil-4-oxo-8-(5-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurilmetu)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, mely 166—168°-on olvad. A termék a 14. példáéval azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 50 g 4-hidroxiacetofenon, 44,5 g allübromid, 51,5 g káliumkarbonát és 80 ml aceton keverékét 8 órán át, keverés közben, visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakció keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 500 ml vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 110—115°-on és 0,7 Hgmm nyomáson forró frakciókat felfogjuk. így kapjuk a 4-alliloxi-acetofenont. Ennek az anyagnak 57 g-ját 90 percen át 230°-on melegítjük, hagyjuk lehűlni és 80 ml ecetsavanhidriddel hígítjuk. A keveréket 3 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 122—128°-on és 0,2 Hgmm nyomáson forró frakciókat felfogjuk. így kapjuk a 4-acetoxi-3-allilacetonfenont. 52,5 g 4-acetoxi-3-allil-acetofenoíi 180 ml széndiszulfidban levő oldatát — 5—0°-on cseppenként 3 órán belül, keverés közben 38 g brómmal összekeverjük és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az l,2-dibróm-3-(2-acetoxi-5-acetil-fenil)-propánt. 100 g l,2-dibróm-3-(2-acetoxi-5-acetil-fenil)-propánés 250 ml dietiléter keverékét lassan keverés közben 30 g nátrium-metilát 500 ml dietiléterben levő oldatával elegyítjük és a reakciókeveréket 2 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakciókeveréket lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, a keveréket metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 155—157°-on és 0,07 Hgmm nyomáson forró frakciókat felfogjuk. így kapjuk a 2-brómmetil-5-acetil-2,3--dihidro-benzofuránt. 20. példa 1,8 g l-fenil-4-oxo-8-(5-acetil-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán 500 ml etanolban levő oldatát 50°-on keverés közben adagonként 0,45 g nátrium-bórhidriddel összekeverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson lassan bepároljuk, a maradékot vízzel elpépesítjük, szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a IX. képletű l-fenil-4-oxo-5 -8-[5-(l-hidroxietil)-2,3-dihidro-2rbenzofurilmetil]-l,3,8--triazaspiro[4,5]dekánt, mely 196—200°-on olvad. 21. példa 10 Egyenként 10 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 db kapszula előállítása. Alkotórészek l-fenil-4-oxo-8-[5-(l-hidroxietil)-2,3-dihidro-15 -2-benzofurilmetil]-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán 100 g Tejcukor 1800 g Talkumpor 100 g Eljárás A bemért port egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitál-20 juk. A hatóanyagot először a talkumporral és ezután a tejcukorral alkalmas keverőben homogenizáljuk. A kapszulatöltőgéppel az Nr. 3. típusú kapszulákat, egyenként 200 mg porkeverékkel megtöltjük. 22. példa 1,97 g L-2-(D-10-kámforszulfonil-oximetil)-5-metoxi-2,3-dihidroxibenzofurán, 20 ml dimetilformamid, 1,15 g 30 l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 1,37 g káliumkarbonát és 3 db káliumjodid kristály keverékét keverés közben visszafolyató hűtőt alkalmazva, 15 percig főzzük. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformmal felvesz-35 szűk, és a keveréket kétszer 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml forró etanolból átkristályosítjuk. A lehűlés után kapott csapadékot 10 ml hideg etanollal mossuk. így kapjuk az L-l-fenil-4-oxo-8--(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofuril-etil)-l,3,8-triazaspi-40 ro[4,5]dekánt, mely 188—190°-on olvad. A termék az 5. és 13. példákban leírtakkal azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 206,5 g D,L-2-brómmetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzo-furán és 105 g benzoesav 300 ml dimetilformamidban 45 levő oldatát 14 percen belül 138,2 g káliumkarbonát 500 ml dimetilformamidban levő szuszpenziójával öszszekeverjük. 12 perc múlva a keveréket lehűtjük, szűrjük és a maradékot kétszer 100 ml dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet betöményítjük és 500 g jéggel összeke-50 verjük, ekkor a kristályosodás megindul. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, 200 ml dietiléterrel felvesszük, az oldat minden 100 ml-ét vízzel, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 800 ml izopropa-55 nolból átkristályosítjuk és 400 ml jéghideg izopropanollal mossuk. így kapjuk a D,L-2-benzoiloxi-metil-5--metoxi-l,2-dihidro-benzofuránt, mely 67—68°-on olvad. 43,8 g káliumhidroxid 500 ml vízmentes etanolban 60 levő oldatát 150 g D,L-2-benzoiloxi-metil-5-metoxi-2,3--dihidro-benzofuránnal összekeverjük és a keveréket 75 percén át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. Ez alatt az idő alatt a keveréket 10—10 ml víz hozzáadásával homogénen tartjuk. A reakciókeveréket csökken-65 tett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml vízzel 11