166667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer aminoacilanalidek előállítására
3 166667 4 hidrogénatomot, R7 és R 8 hidrogénatomot, R 9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R10 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Rx hidrogénatomot, R 7 és R 8 hidrogénatomot, R 9 és R10 metilcsoportot jelent. Nyilvánvaló, hogy R7 , R 8 , R B , R 10 és n meghatározott kombinációiban az I általános képletű vegyületnek — beleértve a 2-amino-2',6'-propionoxilididet — különböző sztereoizomer alakjai, azaz optikai izomerjei vagy antipódjai lehetnek. Ezeket az alakokat ismert módon állíthatjuk elő, például a d- és 1-optikai izomereket a megfelelő racemát 1- és/vagy d-borkősavval való kezelésével kaphatjuk. Az I általános képletű vegyületek közül említésreméltók az alábbiak: 2-amino-N-etil-2',6'-propionoxilidid, (+ )-2-amino-2',6'-propionoxilidid, 2-amino-2',6'-butiroxilidid, 2-amino-2'-etil-6'-metilpropionanilid, 2-amino-N-metil-2',6'-acetoxilidid, 2-arnino-N-metil-2',6'-propionoxilidid, 2-amino-N-etil-2',6'-acetoxilidid, 3-amino-2',6'-propionoxilidid, 3-amino-2',6'-butiroxilidid, 3-amino-2'-etil-6'-metilpropionanilid, 2-amino-2',6'-dietilpropionanilid, 3-amino-2-metil-2',6'-propionoxilidid, 3-amino-2',4',6'-trimetil -propionanilid, 3 -amino -2' ,6' -dimetil -4' -propoxipro -pionanüid, 2-amino-4'-butoxi-2',6'-dimetilpropionanilid, 2-amino-2',6'-dirnetil-4'-propoxipropionanilid, 2-amino-2' -metil -6' -etil -acetoanilid, 2-amino -2',6' -dietil -aceto -anilid, 3-amino-2',3',6'-trimetil-propionanilid, 2-amino-2-metil -2' ,6' -propionoxilidid, 3 -amino -2' -metil -6' -etil --butiranilid, 3 -amino -2',4',6' -butiromezidid, 3 -amino -2',3',6'-trimetil-butiroanilid, 3-amino-2',6'-valeroxilidid, 3-amino-3-metil-2',6'-butiroxilidid, 3-amino-2-metil-2',6' -butiroxilidid, 2-amino-N-propil-2',6'-acetoxilidid, 3-amino-2'-klór-6' -metilbutiranilid, 3 -amino-4'-metoxi-2',6'-dimetilbutiranilid, 3 -amino -4' -etoxi -2',6' -dimetilbutiranilid, 2-amino-2',6'-diklórpropionanilid. Különösen előnyösek a 3-amino-2',6'-propionoxilidid és a 3-amino-2',6'-butiroxilidid és farmakológiailag elfogadható sóik. Farmakológiailag elfogadható sók alatt gyakorlatilag olyan savaddíciós sókat értünk, amelyek fiziológiailag elviselhetők, ha a vegyületet a javasolt gyógyászati felhasználás során hatásos adagban és megfelelő kezelési idő alatt alkalmazzuk. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók közül példaképpen megemlíthetjük az ásványi savakkal, például sósavval, foszforsavval vagy kénsawal és szerves savakkal, például borostyánkősavval és borkősavval, továbbá szulfonsavakkal, mint a metánszulfonsavval, alkotott sókat. Az I általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében az a)—e) eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő. Az eljárásváltozatok közül az a), b) és e) eljárásváltozat az összes I általános képletű vegyület előállítására alkalmas, míg a c) és d) eljárásváltozatok nem alkalmazhatók az összes vegyület előállítására, de a megfelelő eljárásváltozat kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget. A szubsztituensek jelentései az alábbiakban ellenkező közlés hiányában azonosak a fent megadottakkal. a) Egy II általános képletű savanilidet alkoholban vagy alkohol és víz elegyében ammóniával reagáltatunk. Ebben a képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy ezekhez a halogénekhez hasonlóan reagáló csoportot jelent. b) Egy II általános képletű klór-, bróm- vagy jód-savanilidet — ebben a képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — egy III általános képletű ftálimidsóval reagáltatunk — ebben a képletben M alkálifématomot jelent — (Gábriel-reakció), majd a kapott 5 N-szubsztituált IV általános képletű ftálimidet hidrazinhidráttal vagy egy alkalmas más származékával reagáltatjuk, és az így kapott V általános képletű közbülső vegyületet savval melegítve elbontjuk. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 10 amelyek képletében R8 és R 9 hidrogénatomot jelentenek, n értéke 1, és a többi szubsztituens a fenti jelentésű, ammóniát addícionálunk egy VI általános képletű telítetlen karbonsav-anilidre. d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 15 amelyek képletében R9 és R 10 hidrogénatomot jelentenek, és n értéke 1, egy VII általános képletű cianoacilanilidet egy redukálószerrel vagy hidrogénnel katalizátor jelenlétében redukálunk. e) Egy IX általános képletű, aminocsoporton védett 20 aminosavat vagy aminosavhalogenidet — ebben a képletben P védőcsoportot — célszerűen karbobenziloxicsoportot — jelent — egy X általános képletű anilinnel reagáltatunk, és a kapott XI általános képletű közbülső vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk. A IX általános 25 képletben X jelentése a fenti. Ez a módszer az összes találmány szerinti vegyület előállítására alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű primer acilanilidek antiarritmiás szerként hatásosak. 30 A találmány szerint előállított vegyületektől számos, szerkezetileg különböző anilid ismert. Az irodalomban néhánynak a gyógyászati használhatóságát is ismertetik, például a 147 308, 147 309 és 153 705 számú svéd, a 318 077, 336 815 és 464 882 számú svájci, a 967 642 szá-35 mú német szövetségi köztársasági, az 1 161 363 számú francia, és a 705 460, 726 080, 754 413 és 809 286 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban, a Chem. Abstr. 42, 7871d (1948) és 47, 1055g (1958) referátumokban, és a 3 542 850 számú amerikai egyesült államokbeli szaba-40 dalmi leírásban. A rendszeres koszorúérvizsgálat és -gondozás bevezetése óta előtérbe lépett a ventrikuláris extraszisztolék és egyéb szivarritmiák kezelése. Azonban a szokásos gyógyszerek nem felelnek meg teljesen ilyen arritmiák keze-45 lésére. Ilyen gyógyszerként használatos a kinidin, prokainamid, propranolol és difenilhidantoin, de ezeknek káros mellékhatásaik vannak. Az aminopropán néhány fenoxiszármazékát is tanulmányozták, de a központi idegrendszerre való hatásuk hasonló a difenilhidantoiné-50 hoz [Proc. Brit. Pharm. Soc. 39, 183 (1970)]. A kinidin jobbraforgató kinin, a prokainamid p-amino-N-(2-dietil-aminoetil)-benzamid, a propranolol l-(izopropilamino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanol és a difenilhidantoin 5,5-difenil-2,4-imidazolidindion. 55 A fenti vegyületeken kívül egyéb gyógyszerkészítményeknek is van antiarritmiás hatásuk. Például a helyi érzéstelenítőként ismert lidocainnak (Xylocaine), kémiai neve 2-dietilamino-2',6'-acetoxilidid, is antiarritmiás hatása van, és intravénásán vagy intramuszkulárisan 60 alkalmazható [P. I. Parkinson és munkatársai, Brit. Med. J. 2, 29—30 (1970) és The Merck Index, 8th, 1968, 618. oldal], de perorálisan nem hatásos a gyógyszer alacsony vérszintje miatt [Eisinger és Hellier, Lancet, 1969, II, 1303 és Boyes és munkatársai, Clin. Pharmacol. 65 Therap. 12, 1. sz. 105—116 (1971)]. Ha a lidocaint 2
