166656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin - E2 - származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IV. 11. Amerikai Egyesült Allamok-beli elsőbbsége: 1971. IV. 12. (133342) Közzététel napja: 1974. XI. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. (UO—81) 166656 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 61/16 C 07 c 61/36 Feltaláló: Magerlein Barney John vegyész, Portage, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-Dialkil-prosztaglandin-E-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin-E2-származékok, valamint az optikailag aktív vegyületek tükörképét is tartalmazó racém vegyületek előállítására. A képletben Kx hidrogénatomot, R 2 és 5 R3 hidrogénatomot, metil- vagy etil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R2 és R 3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent. Az ismert prosztaglandin-származékok az (a) képleten megadott felépítésű és számozású prosztánsav szár- 10 mazékai. A prosztánsav nómenklatúra szerinti elnevezése 7-(2 ß-oktilciklopent-1 a-il)-heptánsav. Az ismert prosztaglandin-származék, a PGE1 szerkezetét a (b) képlet adja meg. A PGE2 jelű — 2-es indexszel ellátott — ismert 15 prosztaglandin-származék felépítése megegyezik a bemutatott PGEX származékéval, a különbség csupán az, hogy az 5. és 6. szénatom cisz-helyzetű kettőskötéssel csatlakozik egymáshoz. A vegyület felépítése a (c) képletnek felel meg. 20 Az ismertetett prosztaglandin-származékok mind számos aszimmetria-centrummal rendelkeznek. A képletek konkrét konfigurációval rendelkező prosztaglandin-származékokat mutatnak be; ezeket a származékokat — például a Bergström és mtársai által közölt módszer- 25 rel [Pharmacol. Rev. 20 1 (1958)] lehet bizonyos emlősszövetekből elkülöníteni, vagy a fentiek szerint elkülönített prosztaglandinok redukciójával vagy dehidratálásával előállítani. A prosztaglandinok elkülönítésére alkalmas emlősszövetekre példaként a birka ondó- 30 hólyagot, a disznótüdőt és az emberi szeminális plazmát említjük meg. A képletek tükörképének megfelelő vegyületek a prosztaglandin-származékok enantiomerjei. A prosztaglandin-származékok racém formái 1 : 1 mólarányban tartalmazzák a képlet által ismertetett formát és a tükörképpel leírt módosulatot. A racém prosztaglandin-származékok definiálásához tehát mindkét képletre szükség van [1. a prosztaglandin-származékok sztereokémiájáról megjelent közleményt. Nature, 212 38 (1966)]. Az eddig ismertetett és a leírásban a továbbiakban szereplő képletekben a cikloheptán-gyűrűhöz kapcsolódó szaggatott vonal a-konfigurációt jelent, tehát a cikloheptán-gyűrű síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenst. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek az ismertetett természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan számos aszimmetria-centrummal rendelkeznek. Sőt, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknél a 16. szénatom monoszubsztitúciója esetén további aszimmetria-centrum jelenik meg. A 16-metil-PGE2 tehát két olyan C—16 epimerrel rendelkezik, amely egyéb aszimmetria-centrumait tekintve megegyezik a természetes PGE2 származékokkal, vagyis a 8. szénatom oldallánca oc-helyzetű, a 11. és 15. szénatom hidroxil-csoportjai szintén a-helyzetűek. Az (I) általános képlet a találmány szerinti új optikailag aktív prosztaglandin-származékokat az emlősök szöveteiből elkülönített PGE2 abszolút konfigurációjával azonos konfigurációban ábrázolja, a találmány sze-166656 1
