166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
27 166655 28 C—1. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-linkomicin-hidroklorid Az 1. példa C—1. lépésében leírt eljárást megismételve a fenti terméket színtelen amorf 7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át. A vegyület fizikai tulajdonságai a következők: Forgatás: (<x)D = +81° (c =0,63, víz) Elemzés a C24 H 38 0 5 N 2 S 2 ' HCl [=498,69 (szabad bázis)] képletre: Számított: C% 53,86, H% 7,35, N% 5,24, Cl% 6,63, S% 11,9.8; Talált: 54,08, 7,71, 5,55, 6,49, 11,86. (4,64% víztartalomra számolva) Molekulasúly (tömegspektrum, szabad bázis M+ ) = = 498 27. példa 7-dezoxi-7(S)-(benziltio)-linkomicin-hidroklorid A—27. lépés: metil-N-acetíl-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(benziltio)-a-tiolinkozamidin Megismételjük a 18. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-metiltio-etántiol helyett benzilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk. A keletkezett metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-benziltio)-a-tiolinkozamidint 1: 1: 0,5 : 3 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,38 K-értékű vegyületet kapunk. Az etilacetát-Skellysolve B oldószerelegyből lapos prizmák formájában 64%-os hozammal kiváló kristályos anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik : Forgatás: («)D = + 161°, (c = 1,07, kloroform) Elemzés a C24 H 33 O g N S2 ( = 524,67) képletre: Számított: C% 54,63, H% 6,30, N% 2,66, S% 12,15; Talált: 55,02, 6,44, 2,94, 12,19. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ ) = 527 B—27. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(benziltio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példa B—1. lépésében leírt eljárást megismételve a fenti terméket metil-7-dezoxi-6(S)-(benziltio)-a-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. A metanolból színtelen tűs kristályok formájában kiváló vegyület fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 215—216 C° Forgatás, (a)D = +219° (c =0,97, piridin) Elemzés a C16 H 25 0 4 N S2 ( =359,50) képletre: Számított: C% 53,45, H% 2,01, N% 3,90, S% 17,84; Talált: 53,37, 2,07, 4,12, 18,07. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ ) = 358 C—27. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(benziltio)-linkomicin-hidroklorid Az 1. példa C—1. lépésében leírt eljárást megismételve 5 a fenti terméket a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkező színtelen amorf 7-dezoxi-7(S)-(benziltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át: Forgatás: («fo = +96,5° (c =0,80, víz) Elemzés a C2gH 40 O 5 N 2 S 2 • HCl [ = 512,72 (szabad 10 bázis)] képletre: Számított: C% 54,67, H% 7,53, N% 5,10, Cl% 6,46, S% 11,68; Talált: 54,89, 7,72, 4,83, . 6,28, 11,86. 15 (2,74% víztartalomra számolva) Molekulasúly: (tömegspektrum, szabad bázis M+ ) = = 512 20 28. példa 1 '-demetil-1 '-(2-hidroxietil)-4'-depropil-4'-cisz-transz-pentil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid, [metil-6,7,8-tridezoxi-7-(metiltio)-cisz-transz-1 -25 -(2-hidroxietil)-(4-pentil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-1-tio-L-treo-a-D-galaktooktapiranozid-hidroklorid] A—28. lépés: 1 '-demetil-l'-karbobenzoxi-4'-depropil-4'-cisz-transz-pentil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomi-30 cin-hidroklorid Az 1. példa C—1. lépését ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy transz-propil-higrinsav helyett kiindulási anyagként cisz-transz-l-karbobenzoxi-4-pentil-35 -L-2-pirrolidinkarbonsavat és 2,2 mólekvivalens trietilamint alkalmazunk. A kapott V -demetil- 1-karbobenzoxi-4'-depropil-4'-cisz-transz-pentil-7-dezoxi-7-(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid etilacetátból finom tűs kristályok formájában válik ki. A termék fizikai jellem-40 zői a következők: Olvadáspont: 158—159 C° Forgatás, (a)D = + 118° (c =0,84, kloroform) Elemzés a C28 H 44 0 7 N 2 S 2 ( = 584,78) képletre: Számított: 45 C% 57,51, H% 7,58, N% 4,79, S% 11,97; Talált: 57,47, 7,51, 4,73, 11,19. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ ) = 584 50 B—28. lépés: r-demetil-4'-depropil-4'-cisz-transz-pentil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid Az A—28. lépésben előállított karbobenzoxi-származék etanolban készült oldatát 10% palládiumos csont-55 szén katalizátor jelenlétében 50 p.s.i. (3,40 atmoszféra) nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékot acetonban oldjuk és sztöhiometrikus mennyiségű 6N sósavat adunk hozzá. Az elegyhez étert adva 60 apró színtelen tűk formájában 1 '-demetil-4'-depropil-4'-cisz-transz-pentil-7-dezoxi-7-(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid kristályosodik ki. A vegyület fizikai jellemzői az alábbiak: Olvadáspont: 183—184 C° (bomlás közben) 65 Forgatás: (<x)D = + 139° (c = 0,36, piridin) 14
