166646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és észtereik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XII. 23. (TA—1161) Japán-beli elsőbbsége: 1970. XII. 25. (129648/70) Közzététel napja: 1974. XI. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. 166646 Nemzetközi osztályozás: C 07 b 29/02 C 07 d 99/24 Feltalálók: Takahashi Takeshi vegyész, Osaka, Kawahara Kenji vegyész, Osaka, Isono Masao vegyész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Limited, Osaka, Japán Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és észterei előállítására i A találmány tárgya eljárás 7-amino-3-metil-cef-3--em-vegyületek előállítására. Közelebbről a találmány az I általános képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavnak vagy a vegyület észterének 7-acilamido-3--metil-cef-3-em-4-karbonsavból vagy annak egy észteré- 5 bői enzimatikus N-deacilezéssel történő előállításával foglalkozik. Az I általános képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav vagy a 4-karboxil-csoportján észterezett 10 vegyület széles antimikrobiális hatással rendelkező cefalosporin-vegyületek, így például a cefalexin szintézisének fontos közbülső terméke. Ismert, hogy az I általános képletű vegyület vagy észtere a 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-észter hidrolízisével 15 vagy a 7-aminocefalosporánsav vagy észtere acetoxicsoportjának reduktív eliminálásával kémiailag előállítható. Az előbbi reakció a 7-helyzetű terminális savamid kötés specifikus, a molekula többi részét nem érintő hasítása miatt nehézségekbe ütközik, különösen, 20 ha a kívánt termék az I általános képletű vegyület, amikoris az észter-csoportnak könnyen hidrolizáló speciális csoportnak kell lennie. Továbbá, a kívánt vegyület kitermelése már a reakciókörülmények enyhe megváltoztatásával is változik. Az utóbbi folyamat még 25 kevesebb terméket eredményez, mint az előbbi. Az eddig ismert folyamatok iparilag nem valósíthatók meg. A 3 239 394 sz. USA szabadalmi leírás és az ennek megfelelő 1357 977 sz. francia szabadalmi leírás 2-aminocefalosporánsav, illetve deacetil-2-aminocefalos- 30 poránsav előállítására ismertet eljárást. A terméket csak Rf

értékei alapján tudták azonosítani. A találmány célja az előbbi reakció kiterjesztése oly módon, hogy a 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav vagy észtere 7-helyzetű savamid-kötésének hasítását mikroorganizmusok enzimrendszerének kihasználásával végezzük és észter alkalmazása esetén az I általános képletű vegyületet a 4-helyzetű észter-kötés utólagos hasításával állítjuk elő. Különböző mikroorganizmusokon végzett kutatásaink eredményeképp azt találtuk, hogy vannak olyan, a természetben és szövettenyészetekben, a gombák, élesztők, baktériumok, valamint Actinomycés-ek között igen elterjedt mikroorganizmusok, amelyek segítségével a 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavból vagy észteréből a kívánt 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat vagy észterét előállíthatjuk. Továbbá azt találtuk, hogy az említett átalakulás annak köszönhető, hogy a mikroorganizmus 4-karbonsav szubsztrát esetén kizárólag a savamid-kötést, 4--karbonsav-észter szubsztrát esetén a savamid-kötést vagy mind a savamid, mind a karbonsav-észter kötést szelektíven hidrolizálja. Vizsgálataink szerint széles körben elterjedtek az ilyen mikroorganizmusok az Aureobasidium, Anthracobia, Ascotricha, Acremonium, Actinomucor, Alternaria, Aegerita, Beauveria, Botryotinia, Byssochlamys, Botryosphaeria, Corynespora, Cunninghamella, Cylindrocarpon, Cylindrocladium, Colletotrichum, Cylindrocephalum, Cercospora, Ceratocystitis, Cephalosporium, 166646 1