166644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzopirán-származékok előállítására
5 166644 6 tor. Ennél a hidrogénezési eljárásnál olyan vegyületek képződnek, melyeknél a tercier szénatomra belépő hidrogénatom ß-helyzetben orientált. Az X szabad hidroxilcsoport szükség szerint észterezhető vagy éterezhető. A szabad hidroxilcsoport észterezését például olymódon folytathatjuk le, hogy a II általános képletű hidroxil-vegyületeket karbonsav-anhidridekkel vagy karbonsav-kloridokkal bázikus vegyületek, mint nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, piridin vagy kollidin jelenlétében reagáltatjuk. A szabad hidroxilcsoportok éterezésére például az ismert Williamson-féle éterezési eljárás alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított II általános képletű benzopirán-származékok értékes közbenső termékek. A vegyületek különösen alkalmasak farmakológiai hatású szteroidok totálszintézissel történő előállítására. így például a találmány szerinti eljárással előállított 3-helyzetben szubsztituált 6a oc-alkil-3-alkoxi-2,3,5,6,6a,-8,9,9aß-oktahidro-ciklopenta[f][l]benzopiran-7[lH]a-ol dioxánban sósavval melegítve megfelelő 10-helyzetben szubsztituált dez-A-17(3-hidroxi-13-alkil-9-gonen-5-onná alakítható. Az észter- és éter-származékok a gyűrűzárást követően, önmagában ismert módon hidrolizálhatók. Az így előállított 10-helyzetben szubsztituált dez-A-17ßrhidroxi-13-alkil-9-gonen-5-on ismert módon farmakológiailag értékes szteroidokká alakítható. Ilyen szteroidok például az ösztron, ösztradiol, 18-metil-ösztradiol, ekvilenin, tesztoszteron, 18-metil-tesztoszteron, 17a-etinil-19-nor-tesztoszteron vagy a 17<x-etinil-18-metil-19-nor- tesztoszteron. A II általános képletű vegyületek, melyekben n jelentése 2, hasonló módon alakíthatók át, így a megfelelő D-homo-szteroidok állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás IV általános képletű kiindulási vegyületei például az 1. reakcióséma szerint szintetizálhatok, mely képletekben R-i, R3, X, Y, W és n jelentése a megadott. AIV általános képletű vegyületek például a következő eljárással állíthatók elő: valamely VII általános képletű vegyületet abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 0,2 ekvivalens nátrium-hidriddel visszafolyatás közben addig reagáltatjuk, míg a hidrogénfejlődés meg nem szűnik. A reakcióelegyet ezután 10—30 C°-ra hűtjük, az elegyhez WCOCH = CH2 általános képletű vinil-ketont adunk és 24—48 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva VIII általános képletű vegyületet kapunk. A VIII általános képletű vegyületek másik előállítási módja például a következő: valamely VII általános képletű vegyületet abszolút dimetoxi-etánban oldunk, 1,2 ekvivalens nátrium-hidridet adunk hozzá és visszafolyatás közben melegítve addig reagáltatjuk, míg a hidrogénfejlődés be nem fejeződik. A reakcióelegyet —20 C° és —50 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, az elegyhez WCOCH2CH 2 Cl általános képletű ^-klór-ketont adunk, alacsony hőmérsékleten (-20 C° és — 50 C° között) 1—5 óra hosszat keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A VIII általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkoholokkal savas katalizátorok jelenlétében IV általános képletű vegyületekké ketálozhatók. A ketálozási reakció például a következő módon folytatható le: 1 mól VIII általános képletű vegyületet 2,5 mól orto-hangyasav-észterrel és mintegy 8—10 mól alkohollal elegyítünk. Az elegyhez ezután 3 ml 0,5%-os alkoholos p-toluolszulfonsav-oldatot adunk és a reak-5 cióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegy, mely a IV általános képletű vegyületet tartalmazza, minden további tisztítás nélkül a találmány szerinti eljárás első reakciólépéséhez felhasználható. Ez azért lehetséges, mert a IV általános képletű vegyü-10 letek az eljárás reakciókörülményei között, a reakcióidő meghosszabbításával II általános képletű vegyületekké, melyben /A—B— csoport jelentése ^C = CH— csoport, ciklizálódnak. Ennél a reakciónál célszerű az 15 oldószerként alkalmazott alkoholt vákuumdesztillációval eltávolítani és adott esetben aprotonos oldószerrel, például benzollal vagy toluollal helyettesíteni. A IV általános képletű vegyületek továbbá, mint tiszta termékek is elkülöníthetők. Erre a célra például a ketálo-2° zási reakció befejezése után a reakcióelegyet jéghideg alkáli hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vákuumban betöményítjük és a maradékot kromatográfiával és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. 25 A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről magyarázzák: 1. példa 30 a) 162 g 5-oxo-hexánnitrilt 1 liter toluolban oldunk, 243 g pirokatechint és 3 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 óra hosszat, a képződött vízleválasztásával melegítjük. A reakcióelegyet ezután le-35 hűtjük,' 1 liter benzollal hígítjuk és a szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és hígított nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva 246,5 g 5,5-(o-fenilén-dioxi)-hexánnitrilt 40 kapunk. Forráspont: 0,1 torr nyomáson 106—110 C°. b) 183 g 5,5-(o-fenilén-dioxi)-hexánnitrilt 1830 ml toluolban oldunk, az oldatot — 50 C°-ra hűtjük, melyhez 1 óra alatt 790 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk és ezután 1 óra hosszat 45 — 50 C°-on keverünk. A reakcióelegyet 4 n sósavoldattal 3 pH-ra megsavanyítjuk, 1 liter etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist hígított nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban ledesztillálva 174 g 50 5,5-(o-fenilén-dioxi)-hexanalt kapunk. Forráspont: 0,05 torr nyomáson 90—92 C°. c) 40 g magnéziumforgácsot 800 ml tetrahidrofuránban vinil-kloriddal reagáltatunk, a kapott oldatot —30 C°-ra hűtjük, melyhez 1800 ml tetrahidrofuránban 55 oldott 173 g 5,5-(o-fenilén-dioxi)-hexanalt csepegtetünk és a reakcióelegyet 3 óra hosszat —30 C°-on tartjuk. Az elegyhez ezután 260 ml telített ammónium-kloridoldatot csepegtetünk, az elegyet szűrjük és vákuumban betöményítjük. 60 A maradékot 2000 ml acetonban oldjuk, az oldatot — 10 C°-ra hűtjük, melyhez 30 perc alatt 200 ml Jonesreagenst (literenként 267 g króm(VI)-oxidot és 230 ml tömény kénsavat tartalmazó vizes oldat) adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, az elegyhez 65 100 ml metanolt és 7000 ml metilén-kloridot adunk, 3
