166642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

166642 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 15 g l,l-bisz(4'-hidroxi-fenil)-ciklohexán és 300 g ciklohexanon elegyéhez hozzáadunk 75 g káliumhidroxidot. Ezután az elegyhez 20—30 C°-on, keverés közben 40 g kloroformot adunk és az elegyet a reakció teljessététele céljából 3 órán át melegítjük 60—70 C°-on, majd betöményítjük. A maradékot vízben feloldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és híg sósav-oldattal megsavanyítjuk, így olajszerű anyagot kapunk. Ezt az olajszerű anyagot éterrel extraháljuk és az éteres oldatot híg, 10 15 vizes nátriumkarbonát-oldattal újra extraháljuk. Az elválasztott vizes-lúgos fázist megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük, a kapott nyersterméket toluolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. VI képletű fenoxi-aliciklusos dikarbonsavat kapunk, hozam: 12 g, olvadáspont: 174—175 C°. Elemzési eredmények: számított: C =73,82%, H =7,74%; talált: C = 73,52%, H = 7,61%. 2—5. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva állítottuk elő az alábbi II. táblázatban felsorolt vegyületeket. 2. táblázat Kiindulási anyagok Reakcióidő (óra) (hőfok) Termék ' Példa II általános képletű vegyület (g) III általános képletű vegyület (g) KOH vagy NaOH g CHC13 g (hőfok) Reakcióidő (óra) (hőfok) Szerkezeti képlet száma g Fizikai tulajdonság Elemzési eredmények száma II általános képletű vegyület (g) III általános képletű vegyület (g) KOH vagy NaOH g CHC13 g (hőfok) Reakcióidő (óra) (hőfok) Szerkezeti képlet száma g Fizikai tulajdonság számított (%) talált (%) 2 VII 10 g VIII 200 g KOH 50 g 27 g (20—30 C°) 4 (60—70 C°) IX 12 g op. 190—191 C° (toluolból) C 73,14 H 7,39 73,19 7,49 3 X 10 g XI 200 g KOH 50 g 25 g (20—30 C°) 3 (60—70 C°) XII 5g op. 180,5—182C° (toluolból) C 75,27 H 7,74 75,11 7,78 4 VII 20 g VIII 400 g KOH 45 g 15g (20—30 C°) 3 (60—70 C°) XIII 14 g op. 196—199 C° C 75,76 H 7,42 75,48 7,44 5 VII 15 g XI 250 g KOH 36 g 12 g (20—30 C°) 3 (60—70 C°) XIV 9g op. 199—210 C° C 76,11 H 7,67 75,81 7,76 6. példa 2 g l,l-bisz(4'-hidroxi-fenil)-ciklohexán és 20 ml vízmentes toluol elegyéhez 0,6 g nátriummetilátot adunk. Ezután az elegyhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,5 g, toluolban feloldott 1-bróm-ciklopentil-karbonsav-metilésztert. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 60—80 C°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk, a toluolt ledesztilláljuk és a maradékot aktív timföldet tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. így 2,5 g XV képletű észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 119—122 C°. Elemzési eredmények: számított: C = 73,82%; H =7,74%; talált: C =73,77%, H =7,81%. 40 45 50 sal tisztítjuk. így 3,6 g XVI képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 104—107 C°. Elemzési eredmények: számított: C =74,42%; H =8,08%; talált: C =74,31%; H =8,10%. 8. példa Az 1. példa szerinti módon előállított dikarbonsavat enyhe melegítés közben 10%-os, vizes nátriumhidroxidoldattal kezeljük, így XVII képletű vegyületet kapunk színtelen, részben kissé oldódó lemezek alakjában, amelyeknek olvadáspontja 260 C° feletti. 7. példa 3 g l,l-bisz(4'-hidroxi-fenil)-ciklohexán és 30 ml vízmentes toluol elegyéhez hűtés közben nátriumhidrid toluolos szuszpenzióját adjuk. Az elegyet félórán át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 5 g 1-bróm-ciklohexil-karbonsav-metilészter és 10 ml vízmentes toluol elegyét, és az elegyet 6 órán át melegítjük keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, a toluolt ledesztilláljuk és a maradékot átkristályosítás-55 60 65 9. példa 25 mg l,l-bisz[4'-(l"-karboxi-l"-ciklohexiloxi)-fenil]-ciklohexánt összekeverünk 111,5 mg laktózzal, 25 mg gabonakeményítővel, 2,5 mg polivinilalkohollal, 1 mg magnéziumsztearáttal és 5 mg kalciumkarboximetilcellulózzal, majd szemcsézzük. A kapott szemcséket a szokásos módon tablettázzuk. így tabletta alakjában elkészített gyógyászati készítményt kapunk. 4