166642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

166642 4 a) eljárás változat: IJ általános képletű bisz-fenol-származékok, kloroform és III általános képletű keto-vegyületek reakciója lúg jelenlétében. Az eljárás megvalósításakor legalább 1 mól kloro; formot adunk cseppenként 1 mól II általános képletű biszfenol-származék és legalább 1 mól III általános képletü keto-vegyület elegyébe legalább 3 mól lúg jelenlétében. Az alkalmazott lúg példái a nátriumhidroxid és káliumhidroxid. A reakció elegy hőmérséklete 15—150 C°, általában 15—70 C° és a reakcióidő 3—40 óra. Annak érdekében, hogy fatermékként fenoxi-aliciklusos monokarbonsav-származékot (azaz A' hidrogénatomot jelent) vagy fenoxi-aliciklusos dikarbonsav-származékot (azaz A' V általános képletű csoportot jelent, ahol R hidrogénatomot képvisel és m a fenti jelentésű) kapjunk, a reakció körülményeit, így az alkalmazott reagensek arányát, a reakcióelegyhőmersékletet és a reakcióidőt gondosan szabályozni kell. Ha 1 mól II általános képletű biszfenol-származékra számítva körülbelül 1 mól III általános képletű keto-vegyületet, körülbelül 1 mól kloroformot és körülbelül 3 mól lúgot használunk, főtermékként la általános képletű fenoxi-aliciklusos monokarbonsav-származékot kapunk (azaz A' hidrogénatomot jelent). Másrészt, ha a keto-vegyületet, kloroformot és a lúgot feleslegben alkalmazzuk, fotermékként la általános képletű biszfenoxi-aliciklusos dikarbonsav-származékot kapunk (azaz A' V általános képletű csoportot jelent, ahol R hidrogénatomot képvisel és m a fenti jelentésű). Ha együtt állítjuk elő a fenoxi-aliciklusos monokarbonsav-származékot (azaz A' hidrogénatomot jelent) és a fenoxi-aliciklusos dikarbonsav-származékot (azaz A' V általános képletű csoportot jelent, ahol R hidrogénatomot képvisel és m a fenti jelentésű), a szokásos tisztítási módszerekkel, így átkristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk el őket egymástól. A reakciót megvalósíthatjuk feleslegben levő kloroform és III általános képletű keto-vegyület jelenlétében, közömbös reakcióközeg jelenlétében vagy távollétében. A reakcióközeg például dioxán, benzol, toluol stb. lehet. A II általános képletű biszfenol-származék kiindulási anyagokat például a J. A. C. S., 61, 345. (1939) irodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő. A II általános képletű biszfenol-származékok példái az l,l-bisz-(4'-hidroxifenil)-ciklopentán, az l,l-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexán és az l,l-bisz(4'-hidroxifenil)-cikloheptán. A III általános képletű keto-vegyületek példái a ciklopentanon, ciklohexanon és cikloheptanon. b) eljárásváltozat: II általános képletű biszfenol-származékok kondenzációs reakciója IV általános képletű ac-halogén-aliciklusos karbonsav-származékokkal. 1 mól II általános képletű biszfenol-származékot feloldunk vagy szuszpendálunk valamely közömbös reakcióközegben és érintkezésbe hozzuk legalább 1 mól lúgos szerrel az alkálisó előállítása céljából, majd a keletkező reakcióelegyhez a kondenzációs reakció végrehajtása céljából legalább 1 mól IV általános képletű oc-halogén-aliciklusos sav-származékot adunk (azaz X halogén atomot jelent). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a szokásos módon tisztítjuk, így a kívánt I általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsav-származéko-5 kapjuk. Az eljárásban alkalmazott közömbös reakciót közeg például benzol, toluol, metanol, etanol, éter, dioxán, dimetilszulfoxid, N,N-dimetilformámid stb. lehet. Az alkalmazott lúgos szerek például káliumhidroxid, nátriumhidroxid, alkálifémalkoholátok, alkáli-10 fém karbonátok, fémnátrium, nátriumhidrid és szerves tercier aminők, így trimetilamin, trietilamin és piridin lehetnek. A reakcióelegy hőmérséklete 20—120 C°. Annak érdekében, hogy fotermékként fenoxi-aliciklusos monokarbonsav-származékot (azaz A hidrogén-15 atomot jelent) vagy fenoxi-aliciklusos dikarbonsav-származékot (azaz A V általános képletű csoportot jelent, ahol R hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkil-. csoportot jelent és m a fenti jelentésű) kapjunk, a reakció körülményeit, így a reagensek arányát, a reakcióelegy 20 hőmérsékletét és a reakcióidőt gondosan szabályozni kell. Ha a lúgos szert és/vagy a IV általános képletű oc-halogén-aliciklusos sav-származékot ekvimoláris mennyiségben adagoljuk a II általános képletű biszfenolszármazékkal, I általános képletű fenoxi-aliciklusos 25 monokarbonsav-származékot kapunk főtömegben (azaz A hidrogénatomot jelent). Másrészt, ha 1 mól II általános képletű biszfenol-származékra legalább 2 mól lúgos szert és IV általános képletű a-halogén-aliciklusos savszármazékot adagolunk, főképpen I általános képletű 30 fenoxi-aliciklusos dikarbonsav-származékot kapunk (azaz A V általános képletű csoportot jelent, ahol R és m a fenti jelentésű). Az la általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsavszármazékokat vagy azok reakcióképes származékait 35 a szokásos észterező eljárásokkal alakíthatjuk észterré, így például észterezőszerrel végzett kezeléssel. Ebben az eljárásban az la általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékok „reakcióképes származéka", például só stb. jelent és az „észterezőszer" kifejezés előnyö-40 sen alkoholt, diazometánt, dialkilszulfátot, alkilhalogenidet, alkilhalogénszulfitot jelent. A találmány értelmében azokat az I általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékokat, ahol R hidrogénatomot és/vagy A hidrogénatomot jelent, lúggal 45 végzett kezeléssel sóvá alakíthatjuk. A só a karboxilcsoport hidroxilcsoportján és/vagy a fenolos hidroxilcsoporton képződik. Alkálifémsót úgy állíthatunk elő, hogy egy olyan I általános képletű fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékot, ahol R hidrogénatomot és/vagy 50 A hidrogénatomot jelent, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal, nátriumhidrogénkarbonáttal vagy ammóniával stb vagy valamely alkálifémalkoholáttal, így nátriummetiláttal reagáltatunk valamely szerves oldószerben, előnyösen 55 valamely rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy valamely alkálifémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal valamely szerves oldószerben, előnyösen acetonban vagy metanolban, szükség esetén kis mennyiségű víz jelenlétében. Az így 60 kapott alkálifémsót alkáliföldfémsóvá alakíthatjuk alkáliföldfémsóval, így kalciumkloriddal végzett kezeléssel. A találmány szerinti eljárással az alábbi fenoxi-aliciklusos karbonsav-származékokat kapjuk: 1,1 -bisz[4'-(l' '-karboxi-1'' -ciklopentiloxi)-fenil]-ciklo-65 pentán, 2