166637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatékony guanidinek és/vagy savaddiciós sóik előállítására
7 166637 7 NMR-spektrum: (2 H 6 DMSO) 8 2,13 (s, 3H), 2,70 (m), 2,75 (d), 8,37 (Q, 4H), 3,62 (s), 7,0—8,2 (m, 6H) 6. példa N-Benzolszulfonil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5--imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása 13,0 g N-benzolszulfonil-imino-ditiokarbonsav-dimetilészter és 8,5 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]imidazol 100 ml etilalkoholban készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feleslegben vett etilalkoholos metilamin-oldatot adunk hozzá és a keverést ugyancsak szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül folytatjuk. A rendszert bepároljuk, a maradékot feloldjuk etilalkohol és éter 1 : 1 arányú elegyében, majd az oldatot hűtjük. A kivált kristályokat vízből átkristályosítva, 15,0 g 156,5—157,5 °C-on olvadó N-benzolszulfonil-N'-metil-N"-{-2[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil}-guanidinhez jutunk. Elemzés a C15H 21 N 5 0 2 S 2 összegképlet alapján: Talált: C = 49,0%; H = 5,8%; N = 19,0%; S = 17,3%; Számított: C =49,0%; H = 5,8%; N=19,l%; S = 17,5%. 7. példa N-Metánszulfonil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása. 10,0 g N-metánszulfonil-imino-ditiokarbonsav-dimetilészter és 8,5 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imidazol 100 ml etilalkoholban készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Feleslegben vett etilalkoholos metilamin-oldatot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten további 3 órán át folytatjuk. Az oldat bepárlása és jeges vizes triturálása 12,7 g N-metánszulfonil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidint eredményez, amely vízből végrehajtott átkristályosítás után 133—134 °C-on olvad. Elemzés a C10 H 19 N 5 O 2 S 2 összegképlet alapján: Talált: C = 39,2%; H = 6,4%; N = 22,6%; S=20,7%; Számított: C =39,3%; H =6,3%; N =22,9%; S=21,0%. 8. példa N-Etánszulfonil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállítása. 12,0 etánszulfonamid 75 ml dimetil-formamidban készített oldatához 4 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,45 g nátrium-hidroxid 6 ml vízben készült oldatát, valamint 3,6 ml szén-diszulfidot. Az oldatot 10 percen át 5 °C-on keverjük, hozzáadunk 3 ml vízben oldott 2,2 g nátrium-hidroxidot és 1,5 ml széndiszulfidot, majd újabb 10 perc multán újból a fenti mennyiségű nátriumhidroxidot és szén-diszulfidot. A rendszert 10 percen keresztül 5 °C-on keverjük, külső hűtés nélkül 42,6 g metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további két órán át keverjük, majd 750 ml vízbe öntjük. Éteres 5 extrahálás és az extraktum bepárlása után 6,4 g nyers N-etánszulfonil-imino-ditio-karbonsav-dimetilészterhez jutunk. Ezt a nyers észtert a 7. példában leírt módszer alkalmazásával közvetlenül reagáltatjuk etilalkoholban oldott 5,0 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imida-10 zollal és metil-aminnal. A terméket szilikagél oszlopon 2 : 1 arányú etil-acetát—etilalkohol oldószereleggyel kromatografálva, üvegszerű anyag alakjában 4,0 N-etánszulfonil-N'-metil-N"-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidint kapunk. 15 Elemzés a Cu H 21 N 5 0 2 S 2 ( + 3% C 2 H 5 OH) összetétel alapján: Talált: C =41,2%; H =7,4%; N =21,0%; 20 S = 19,l%; Számított: C =41,7%; H =7,5%; N =21,3%; S = 19,5%. NMR-spektrum: (2 H 6 DMSO) 8 1,18 (z, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,75 (d), 2,33—3,16 (m), 25 3,32 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,47 (s) 9. példa 30 N-Metil-N'-{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N "-n-propánszulfonil-guanidin előállítása. a) A 8. példában ismertetett módszer alkalmazásá-35 val reagáltatva n-propánszulfonamidot nátrium-hidroxiddal, szén-diszulfiddal és metil-jodiddal,N-n-propánszulfonil-iminoditiokarbonsav-dimetilésztert kapunk, amely etilalkohol-hexán oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után 73—74 °C-on olvad. 40 Elemzés a C6 H 13 N0 2 S 3 összegképlet alapján: Talált: C =31,7%; H =5,7%; N =6,2%; S=42,0%; Számított: C =31,7%; H =5,8%; N =6,2%; 45 S=42,3%. b) 4,7 g N-n-propánszulfonil-imino-ditiokarbonsav-dimetilésztert a 7. példában leírt módszer alkalmazásával reagáltatunk 3,5 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-50 -metil]-imidazollal és metil-aminnal. Szilikagél oszlopon 4 : 1 arányú etil-acetát—etilalkohol oldószerelegygyel végrehajtott kromatografálás után üvegszerű termék alakjában 5,0 g N-metil-N'{2-[(4-metil-5-imidazolil)-metil-tio]-etil}-N "-n-propánszulfonil-guanidint ka-55 punk. Elemzés a C12 H 23 N 5 0 2 S 2 összegképlet ( + 5% C 2 H 5 OH) alapján: Talált: N =20,1%; S = 18,4%; 60 Számított: N= 20,0%; S = 18,3%. NMR-spektrum: (2 H 6 DMSO) 8 1,07, 0,95 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,75 (d), 2,33—3,08 (m), 3,32 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,2 65 (m), 7,47 (s, 3H) 4
