166630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo -(C) (1,6) naftiridinek előállítására

3 166630 4 A II általános képletű vegyületek acilezése a találmány értelmében karbonsavhalogenidekkel, illetőleg -anhidridekkel, célszerűen iners szerves oldószerben, például piridinben vagy acetonitrilben történik. Gyakorlatilag az acilezést szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció körülbelül 2—15 óra alatt zajlik le. A technika állását a 161 528 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás képviseli, és a II általános képletű kiindulási vegyületek előállítását is közli. Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak csekély toxicitás mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Nevezetesen gátolják 20—30 ug/ml koncentrációban az adenozindifoszfát által lemezkékben gazdag házinyúlplazmáh in vitro előidézett vérlemezkeaggregációt. A vérlemezke-aggregáció gátlása alapján ezek a vegyületek olyan beteg állapotok megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatók, amelyeknél trombolitikus komplikációk jelentős szerepet játszanak, azonkívül alkalmasak a mikrokeringés javítására is. Az alkalmazandó adagok természetesen az illető anyag természetének, az adagolás módjának és a kezelt személy állapotának megfelelően változnak. Általában azonban kísérleti állatoknál kielégítő eredmények adódnak 0,2—10 mg testsúly-kg adagokkal; ezt szükség esetén 2—4 részletben vagy késleltetett formában adhatjuk be. Nagyobb emlősöknél a napi adag 10—400 mg. Például a perorális alkalmazásra szánt készítmények általában 2,5—200 mg hatóanyagot tartalmaznak a szilárd vagy folyékony hordozók vagy hígítók mellett. Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerként egymagukban vagy megfelelő gyógyszerkészítmény alakjában, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. Az említett tulajdonságok különösen erősen mutatkoznak az la általános képletű vegyületeknél. Ebben a képletben R' hidrogénatomot vagy diklórmetil-, 5—8 szénatomos alkil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, vinil-, 1—3 metilcsoporttal szubsztituált vinil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoportot, vagy X szubsztituenst tartalmazó fenil-, sztiril- vagy benzilcsoportot jelent. így többek között azok az la általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' hidrogénatomot vagy benzil-, vinil-, 2-furil-, 2-tienil-, 3-piridil- vagy diklórmetilcsoportot jelent, határozottan felülmúlják a hasonló hatású ismert vegyületeket. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatása és összehasonlításul a 161 528 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás 1. példája szerint készült ismert vegyület vérlemezke-aggregációt gátló hatása az alábbi: Előállítási példa A termék gátló hatása 15. 18. 19. 20. 11,8-szeres 8,4-szeres 19,4-szeres 4,6-szeres 1. 8. 9. 10. 11. 13. 14. 7,7-19,4-6,5-11,3-14,8-14,1-10,6-szeres szeres szeres szeres szeres szeres szeres 5 161 528 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás 1. példája 1,0 A következő példák szemléltetik a találmányt annak korlátozása nélkül. Valamennyi hőmérsékleti 10 adatot Celsius-fokban adunk meg, és azok nincsenek korrigálva. 1. példa 15 cisz-6- (4-Formamido-f enil) -8,9-dimetoxi-2--metil-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [1,6]naftiridin 2,1 g cisz-6-(4-amino-f enil)-8,9-dimetoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [l,6]naftiridint 50 20 ml 90%-os hangyasavban 2V2 órán át 100°-on melegítünk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot híg vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása 25 után a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk. Ez etanol hozzáadására 140—145°-on olvadó sárgás prizmák alakjában kristályosodik. 2. példa cisz-6- (3-Formamido-f enil) -8,9-dimetoxi-2-30 -metil-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo(c] [l,6]naftiridin 2,6 g cisz-6-(3-amino-f enil)-8,9-dimetoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [l,6]naftiridint 50 ml 90%-os hangyasavban 2V2 órán át 100°-on me-35 legítünk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot híg vizes káliumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a cím szerinti vegyület sárgás hab 40 alakjában marad vissza, és aceton hozzáadására 209—210°-on olvadó sárgás prizmákban kristályosodik. 3. példa cisz-8,9-Dimetoxi-2-metil-6-(4-pivaloilamido-45 -fenil)-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] (l,6lnaftíridin-dihidroklorid 2 g 6-(4-amino-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-l,2,3,4, 4a,10b-hexahidro-benzo[c] (l,6]naftiridint, 10 ml piridint és 6 ml pivalinsavanhidridet 2 órán át 60°-on 50 melegítünk. A reakciókeveréket ezután 10 ml vízzel elegyítjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanolban oldjuk, és kis feleslegben etanolos hidrogénkloridot adunk hozzá, mire a cím szerinti dihidroklorid (sárga prizmák) kristá-55 lyosodik. Olvadáspontja 245°. 4. példa 60 cisz-6- (4-Kaproilamido-f enil) -8,9-dimetoxi-2--metil-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo(c) [l,6]naftiridin-dihidroklorid A 3. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 6-- (4-amino-f enil) -8,9-dimetoxi-2-metil-l,2,3,4,4a, 65 1 Ob-hexahidro-benzo [c] [1,6] naftiridinnek piridinben 2