166625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2,3-dihidro-10H-imidazo (2,1-B)-kinazolin-5-onok előállítására

166625 4 szulfonsav, toluolszulfonsav, trifluorecetsav, triklórecetsav stb. A reakcióhőmérséklet a szobahőmérséklet és a reakció forráspontja között változhat. Általában célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen 80 és 120 C° között dolgozunk. A reakció könnyen lejátszódik, és ha magasabb hőmérsékleten dolgozunk, legtöbbször 1 órán belül befejeződik. Ha kíméletes körülmények között dolgozunk, akkor az átmenetileg keletkező — a II általános képletű kiindulási vegyületeknek megfelelő —- IX általános képletű ketokarbinolokat elválaszthatjuk. Előnyösebb azonban a találmány, szerinti reakciót közvetlenül tovább folytatni. Az I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak hisztaminolitikus, továbbá szerotoninantagonisztikus és antikolinerg tulajdonságaik vannak, amelyeket a tengerimalacokon végzett hisztamintoxicitási, szerotonintoxicitási és acetilkolintoxicitási vizsgálatok bizonyítottak. Fenti tulajdonságaik alapján különböző eredetű allergiás tünetek kezelésénél antaminikumként használhatók. A vegyülettípus központi antikolinerg hatása szintén rendkívül jelentős. A központilag ható antikolinerg szerek különösen fontosak a Parkinson-kór kezelésénél. Például a 4-(l-etil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-9(10H)-on nemcsak antaminikumként, hanem specifikus központi antikolinerg hatása alapján is rendkívül értékes vegyület. A II általános képletű vegyületek újak. Például úgy állíthatók elő, hogy III általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, és Y a triciklus 9- vagy 10-helyzetében klór- vagy brómatomot jelent — IV általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — ebben a képletben X a fenti jelentésű —, a kapott reakciókeverékből az V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X és Rí a fenti jelentésűek — elkülönítjük, és a kapott V általános képletű vegyületeket VI általános képletű Grignard-vegyületekkel — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk. Az így előállított II általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel analóg módon feldolgozhatjuk, és tisztíthatjuk. Kitermelés: körülbelül 80%. A III általános képletű vegyületeknek a IV általános képletű vegyületekkel való reakcióját savmegkötőszer, például alkáliamid, -hidrid, káliumalkoholát, például kálium-terc-butilát stb. jelenlétében végezzük. Kívánt esetben iners szerves oldószerben, például ciklusos vagy nyíltláncú éterben, mint a dioxán, dolgozhatunk, a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja között lehet. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függ. A III általános képletű vegyületeknek a IV általános képletű vegyületekkel való reakciója során minden esetben, akkor is, ha egységes III általános képletű kiindulási vegyületet használunk, a 9-helyzetben szubsztituált V általános képletű vegyületnek a megfelelő, a triciklus 10-helyzetében szubsztituált vegyülettel való keverékét kapjuk. Ebből a keverékből az V általános képletű vegyületeket, meglepő módon minden nehézség nélkül, például az V általános képletű vegyületeknek, illetve sóiknak a reakciókeverékből történő kristályosításával elválaszthatjuk. Kitermelés körülbelül 60%. A kristályosítást előnyösen vízmentes közegben alacsony hőmérsékleten, például 0 és 5 C° között 5 végezzük. A találmány szerint előállított izomerkeverék szétválasztását a sókon keresztül is végezhetjük. Az V általános képletű vegyület sói közül például a szervetlen savakkal, mint a sósav, hidrogénbromid stb., vagy szerves savakkal, mint a fu-10 mársav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav stb. alkotott sók alkalmasak. Az V általános képletű vegyületek számos szerves szintézis, például értékes gyógyszerek előállításának fontos kiindulási termékei. 15 A III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy VII általános képletű vegyületekről — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — HY általános képletű hidrogénhalogenidet — ebben a képletben Y a fenti jelentésű — hasítunk le. Ezt a lehasí-20 tást lúgos körülmények között, például káliumhidroxid oldattal iners szerves oldószerben, mint a metanol vagy vizes bázisokkal kevés szénatomos alkohol oldószerben végezzük, és a reakciókeverék melegítésével meggyorsítjuk. 25 A VII általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy VIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben, például ciklohexánban a megfelelő 9,10-diklór- vagy 9,10-dibróm-vegyületek-30 ké klórozunk, illetve brómozunk. Az Y-nal jelölt bróm- vagy klóratom a II általános képletű vegyületben az NMR spektrum alapján 9- vagy 10-helyzetű. További megfontolások alapján nagy valószínűséggel feltételezhető, hogy Y 10-hely-35 zetű. A III általános képletű vegyületeknek a IV általános képletű vegyületekkel való reakciója során valószínűleg átmenetileg egy háromszoros kötés keletkezik, amely a találmány szerinti eljárás során az izomerképződés magyarázatául szolgál. A VIII álta-40 lános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal, illetve a példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szán-45 deka nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg, és azok korrigálatlánok. 50 1. példa 4- (1 -Etil-4-piperidilidén) -4H-benzo- [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-9 (1 OH) -on 8 g 4-(l-etil-4-piperidil)-4-hidroxi-4H-benzo[4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-9 (1 OH) -on 100 ml 3 n sósav-55 val készült oldatát 100° belső hőmérsékletnél fél óra hosszat keverjük. A már a forró oldatból kristályosodó hidrokloridot 0—5°-on szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. így tiszta 4-(etil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-9 (10H) -on-60 -hidrokloridot kapunk. Ez 290—300°-on elbomlik. Összetétele míkroelemzés szerint megfelel a C20H21NOS • HCl képletnek. A bázis előállítására 10 g ilyen hidrokloridot 200 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 3 n nátriUmhidroxid-oldattal 65 meglúgosítjuk, és a szabad bázist 200 ml kloroform-2