166616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új trankvilláns hatású karbaminsav származékok előállítására

3 166616 4 /. táblázat Vegyületek LDS

, mg/kg ED5

„ mg/kg i. p. sorszáma LDS

, mg/kg ES TE alváspot. FR i 980 70 35 292 100 2 3 720 550 44 140 48 38 119 37 155 130 4 625 54 62 207 125 5 780 180 76 76 200 18 930 115 115 138 135 Meprobamát 880 72 100 550 100 A táblázatban feltüntetett vegyületek közül pl. a 2. állatkísérletekben kedvezőbb hatást mutat, mint a Meprobamát, mert kevésbé toxikus, tetracor-görcsöt és elektrosokkot kivédő hatása jobb és izom relaxációt csak az antikonvulziv dózis 3,5 ill. 3,4-szeres dózisában okoz. A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű aminkomponens éteres oldatához jeges hűtés és intenzív keverés közben adagoljuk a klórhangyasav-p-klórbenzilésztert, majd az éteres oldat vizes kirázása, szárítása, majd az oldószer ledesztillálása után jó termeléssel nyerjük a terméket. A találmány szerinti farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk és az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok pl. a víz, alkohol, zselatin, propilénglikol, növényi olajok, koleszterin, keményítő, tejcukor, talkum, gumi, magnéziumsztearát vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A készítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgáló szereket, oldódást elősegítő komponenseket, az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket, valamint egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. Injekciós készítmény előállítására a fentiek szerint előállított hatóanyagot pirogénmentes fiziológiás konyhasóoldatban vagy kétszer desztillált vízben oldjuk fel, adott esetben sterilizáljuk, majd steril körülmények között ampullákba töltjük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik, míg az előállított vegyületek néhány reprezentánsát a megfelelő adatokkal a II. táblázatban foglaltuk össze. Az olvadáspont meghatározásokat Tottoli-féle készüléken végeztük. A termékek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal, a vegyületek szerkezetét az elemi analízisen kívül IR vizsgálatokkal is ellenőriztük. 1. példa 100 ml éterben oldott 8,7 ml (0,1 mól) i-propilamin és 20 ml 5n nátriumhidroxid-oldat elegyét 0 C°-ra hűtjük és erőteljes keverés közben 20 ml (0,1 mól) klórhangya -sav-p-klórbenzilésztert csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az éteres fázist vízzel gondosan kirázzuk és szárítás után az étert ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel elkeverjük, egy óráig hidegen tartjuk, majd szűrjük. Kitermelés: 19,4 g (85%) N-izopropil-karbaminsav-p-klórbenzilészter. Op.: 91—93 C°. 2. példa 0,77 ml (0,01 mól) l-amino-2-propanolt és 1,06 g (0,01 mól) nátriumkarbonátot 10 ml vízben oldunk és az oldathoz 0 C°-on erőteljes keverés mellett 3,0 ml (0,015 mól) klórhangyasav-p-klórbenzilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet tömény sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk és 20 ml etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot ezután vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel elkeverve kristályosítjuk és szűrjük. Kitermelés: 1,9 g (77,8%) 2-hidroxi-l-propil-karbaminsav-p-klórbenzilészter. Op.:66—68 C°. 3. példa 56,0 g (0,8 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 125 g (1,18 mól) nátriumkarbonátot 370 ml vízben oldunk és jeges hűtés és erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 200 ml (1,0 mól) klórhangyasav-p-klórbenzilésztert. Ezután a reakcióelegyet további három órán át még szobahőmérsékleten keverjük, sósavoldattal semlegesítjük és a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A nyers terméket etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 96,15 g (59,5%) N-hidroxi-karbaminsav-p-klórbenzilészter. Op.: 142—144 C°. A fenti példák bármelyike alkalmas az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a módszer kiválasztása a (II) általános képletű amin-komponens és a végtermék sajátságaitól függ. Az alábbi táblázat az (I) általános képletű vegyületek néhány reprezentánsát tartalmazza. A táblázatban alkalmazott rövidítések: Et2

0 = dietiléter; PÉ =petroléter; EtOH = etanol; EtOAc = etilacetát. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű, új karbaminsavszármazékok — e képletben R hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, vagy benzilcsoportot, R' 1— 12 szénatomszámú alkil-, hidroxi- (1—6 szénatomszámú)-alkil-, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil-, adott alkilcsoporttal helyettesített benzil-, 5—7 szénatomszámú cikloalkil-, vagy hidroxilcsoportot je-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2