166598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkanol-származékok előállítására
166598 az előbbiekben leírt egyik módszer szerint alkilezéssel 1 általános képletű diéterré, mely képletben, R3 , R 4 és n jelentése a megadott és Rx jelentése —OR 10 csoport és R2 jelentése R ln csoport, ahol R10 jelentése a megadott, vagy acilezéssel az I általános képletű diészterré, mely képletben R3, R 4 és n jelentése a megadott R1 jelentése -0-acil csoport és R2 jelentése acil-csoport, alakítjuk át. Emellett intermedierként többnyire a megfelelő monoéter, illetőleg monoészter is képződik, melyet közvetlenül tovább alkilezünk, illetőleg acilezünk. Az I általános képletű vegyületeket savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ezt az átalakítást olyan savakkal végezzük, melyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. Erre a célra szerves és szervetlen savakat, mint például alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus egy- vagy több-bázisú karbonsavakat vagy szulfonsavakat alkalmazhatunk, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, piválsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbmsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, (3-hidroxietánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono-és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint klórhidrogénsav vagy brómhidrogénsav, vagy foszforsavak, mint az ortofoszforsav. A savaddíciós sókból az I általános képletű vegyületeket erős bázisokkal, mint nátrium- vagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal, illetőleg a fémes ammóniumsókból erős savakkal, elsősorban ásványi savakkal, mint sósavval vagy kénsavval, felszabadíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyászati hordozóanyagokkal keverve mint gyógyszereket alkalmazhatjuk, az emberes állatgyógyászatban. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, melyek parenterális, enterális, vagy helyi felhasználásra alkalmazhatók, és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint például a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikol, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális alkalmazásra különösen az oldatok szolgálnak, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy .injekciók. Enterális alkalmazásra felhasználhatók a tabletták, drazsék, szirupok, levek vagy szuppozitoriumok, helyi alkalmazásra a kenőcsök, krémek vagy púderek. A megadott készítmények adott esetben sterilizálhatok, vagy segédanyagokat, mint csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló-, vagy nedvesítőszereket, emulgátorokat, ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Az anyagok előnyösen dózisegységenként 0,1—2000 mg dózisban adagolhatok. 1. példa a) A 2-(3-nitro-4-klórfenil)-allilalkohol és 3-hidroxipiperidin reakciójával, majd katalitikus redukcióval aminovegyületté, diazotálással és a diazonium-csoport klóratomra történő kicserélésével előállított 3,6 g 2-[3--klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-allilalkoholt metanol és etilacetát keverékében szobahőmérsékleten hidrogénnel, 0,6 g palládium-csontszén-katalizátor (5 súly% palládium) jelenlétében hidráljuk. A hidrogénfelvétel befejezése után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrlétet bepároljuk és a maradékot frakcionálva 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-olt mint a két racemát keverékét kapjuk; forráspont: 180 °C/0,05 mm; olvadáspont: 75—82 °C. Kitermelés 32—36%. Analóg módon: 2-[3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-allilalkoholból, 2-[3-bróm-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-allilalkoholból, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-allilalkoholból, 2-[3-bróm-4-(3 -hidroxipiperidino)-fenil]-allilalkoholból, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-allilalkoholból, hidrálással, palládium-csontszén jelenlétében állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2-[3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propán-l-ol, forráspont: 186—192 °C/0,01 mm; kitermelés: 41%. 2-[3 -bróm-4-(3 -hidroxipirrolidino)-fenil]-propán-1 -ol, forráspont: 194—202 °C/0,01 mm; kitermelés: 37%. 2-[3-metil-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]-propán-l-ol; 2-[3-bróm-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-ol, 2-[3-metil-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-ol. b) 5,4 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1-olt (olvadáspont 75—82 °C/60 ml) dimetilformamidban oldunk, majd nitrogénáramban és keverés közben 1 g nátriumhidridet adunk hozzá, 2 óra hosszat 40 °C-on keverjük és lassan 10 ml dimetilformamidban oldott 6,2 g metiljodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 50—60 °C-on keverjük, 5 óra után ismét 10 ml dimetilformamidban oldott 3,1 g metiljodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 13 óra hosszat 50—60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az étert ledesztillálva és a maradékot kromatográfiásan (Kieselgel/benzol) tiszt títva, 2-[3-klór-4-(3-metoxipiperidino)-fenil]-l-metoxipropánt kapunk; forráspont 143—146 °C/0,1 mm. Kitermelés: 88%. Analóg módon 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-ólból nátriumhidriddel és etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy szekunder butiljodiddal reagáltatva állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2-[3-klór-4-(3-etoxipiperidino)-fenil]-l-etoxi-propán, 2-[3-klór-4-(3-n-propoxipiperidino)-fenil]-1 -n-propoxipropán, 2-[3-klór-4-(3-izopropoxipiperidino)-fenil]-l-izopropoxipropán, 2-[3-klór-4-(3-n-butoxipiperidino)-fenil]-l-n-butoxipropán, 2-[3-klór-4-(3-izobutoxipiperidino)-fenil]-l-izobutoxipropán, 2-[3-klór-4-(3-szekunder butoxipiperidino)-fenil]-l-szekunder-butoxipropán. Az előbbiekben megadott alkiljodidok helyett a megfelelő bromidok vagy szulfátok is alkalmazhatók. c) 5,4 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1-olt (olvadáspont: 75—82 °C) 25 ml piridinben oldunk, 25 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, éterrel extraháljuk, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
