166565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható 7-amino-3-(piridinium-metil)- CEF-3-EM-4- karbonsav-származékok (Cefalosporin CA--származékok) előállítására
3 166565 4 előállítani, például cefalotin-nátriumsóból, mely azonban erősen szennyezett, és a cefalotin-nártiumsó előállításánál alkalmazott cefalosporin C-t, 7-aminocefalosporánsavat, tienilacetilkloridot vagy más reagenseket tartalmaz. A szennyezéseket, melyek a cefaloridin reakcióelegyet elszínezik, el kell távolítani. Az eddigi eljárások szerint szennyezett cefalotin-hidrotiocianátot izoláltak a melegített, hígított reakcióelegy közvetlen savanyításával. Az ezt követő tisztítási lépések során az oldhatatlan sót átkristályosították, vagy vízoldható betainná alakították át, majd egy meglehetősen bonyolult művelettel vizes oldatából alacsony hőmérsékleten kristályosították. Szükség volt tehát egy hatékonyabb iparilag is alkalmazható, kitermelést, tisztaságot és az anyag színét egyaránt javító eljárásra, mellyel ezek a biológiailag értékés cefalosporin-vegyületek előállíthatók. A találmány célkitűzése javított eljárás kidolgozása cefaloridin, és hasonló vízoldható cefalosporin CA vegyületek tisztítására és elválasztására az azokat hidrotiocianátként tartalmazó reakcióelegyekből. További célkitűzés, hogy a cefaloridinnek hidrotiocianát sójából történő előállítása során a közbenső vizes oldatból történő kikristályosítás elkerülhető legyen. A találmány tárgya eljárás I általános képletű vízoldható 7-amino-3-(piridmium-metii)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok (cefalosporin CA-származékok) és ezek hidrotiocianátjainak előállítására, — mely képletben R jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkil-, 1—7 szénatomos alkoxi-, 1—7 szénatomos alkilmerkapto-, fenil-, fenoxi-, fenilmerkaptö-, tienil-, furil-, benzotienil- vagy benzofurilcsoport, és n értéke 0 vagy 1, nyers cefalosporin C-származék tercier aminnal, előnyösen piridinnel tiocinát-ionok jelenlétében, 6 és 7,5 közötti pH-értéken, 55—70 C° hőmérsékleten, 4—6 órán át végzett reakciójával. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a cefalosporin C és piridin reakciójából keletkezett cefalosporin CA vegyületet tartalmazó reakcióelegy pH-ját nem-oxidáló ásványi sav adagolásával 2,8—3,5 pH-értékre savanyítjuk, az elegyet 1/4—3/4 órán át keverjük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd további sav pH 1—1,5 értékig történő adagolásával a hidrotiocianát-sót kicsapjuk, és kívánt esetben ebből felszabadítjuk a szabad vegyületet. Fent nevezett 1—7-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport lehet primer, szekunder vagy tercier, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-amil-, izoamil, 2-amil-, 3-amil-, neopentil-, n-hexil-, n-heptil-, izoheptil-, 3-heptil-, 2-metilhexil-csoport vagy hasonló. Fent nevezett 1—7-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy alkilmerkaptocsoport alkilcsoportja ugyanaz lehet, mint az előbbi esetben. A tienil-, benzotienil-, furil- és benzofurilgyök xvagy ß-helyzetben kapcsolódhat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibiotikus-anyagok, amelyek igen hatásosak olyan organizmusok ellen, mint a penicillin-rezisztens Staphylococcus areus, a hemolitikus streptococcusok és egy 10 15 20 25 30 35 40 sor Gram-negatív patogén baktérium, így a Shigella sonnei, Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes és hasonlók. A találmány szerinti javított eljárást az alábbiakban a cefaloridin gyártással kapcsolatosan írjuk le, annak folyamatábráját ismertetve, de az bármely cefalosporin CA vegyület tisztítására alkalmazható, ha az eljárásban tiocianát-ionokat használunk. ' 1. ábra Az ismert eljárás gyártási folyamatának lépései a következők: Cefaloridin reakcióelegy — hűtés 0—5 C°-ra, — savanyítás pH= 1—1,5-re (HCl), — szűrés — kristályok mosása Szennyezett cefaloridin-hidrotiocianát kristályok — folyékony amin anion-cserélő (OH) (OAc) alakú gyanta (pH=7,0—7,5) hozzáadása vízzel nem elegyedő oldószerben (például metilizobutilketonban), — víz beadagolása a reakcióelegybe olyan mennyiségben, hogy a cefaloridin aktivitás \ 450 mg/ml legyen. \ hulladék gyanta (—OH) (—OAc) (SCN-vizes c Cefaloridin fázis — folyékony amin anioncserélő gyanta (—OAc alakban) metilizobutilketonban (a cefaloridin tartalommal ekvivalens mennyiségben) I hulladék gyanta (—OAc) (SCN-) \ vizes cefaloridines fázis — kétszeres kimosás kloroformmal, — elválasztás 45 kloroformos fázis vizes c cefaloridin fázis — kétszeres extrahálás etilacetáttal \ etil acetátos fázis 50 55 60 65 Cefaloridin száraz) \ vizes fázis (cefaloridin) — besűrítés bepárolással, — hűtés 0—5 C°-ra, — cefaloridin kristályosítás, — szűrés \ — letöltés dobokba közbenső termék (nedves vagy — feloldás tf %-os vizes acetonban, — színtelenítés anioncserélő gyantával (például Amberlite IRA—68 gyantával; gyártja a Rohm and Haas Co.), pH = 5,0—5,5 2
