166563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazin származékok előállítására

3 166563 4 Alkálifém-hidroxid (nátrium- vagy káliumhidroxid) használata esetén kátrányosödás nem következik be, a termelés azonban csak abban az esetben éri el a 60—^65%-ot, ha a kiindulási fentiazin-vegyület minden móljára 3—7 mól kondenzálószert veszünk. Ez azzal magyarázható, hogy közömbös oldószerben, például toluolban 100 C° feletti hőmérsékleten a kondenzálószer és a (II) általános képletű f entiazin-származék között cserebomlási reakció játszódik le, amikor is a fentiazin nitrogénatomjához kapcsolódó hidrogéncsoport alkálifématomra cserélődik ki, és víz képződik. A reakció — amely egyensúlyi folyamat — teljessé tétele a legegyszerűbben a víz eltávolításával oldható meg. A képződő víz egy része azeotrópos desztillációval eltávolítható ugyan a rendszerből, tekintélyes hányada azonban erős adszorpciós erőkkel kötődik a jelenlévő oldószerben nem oldódó, reagálatlan kondenzálószer és a szintén szilárd fázisú, képződött fémvegyület felületén, és hatására ez utóbbi vegyület hidrolizál. A (II) általános képletű fentiazin-vegyület és a képződött fém-származék közötti egyensúlynak ez utóbbi javára történő eltolása tehát gyakorlatilag csak jelentős kondenzálószer-felesleggel biztosítható. A reakcióelegyben jelenlévő víz további kedvezőtlen hatása az, hogy a (II) általános képletű vegyület fémszármazékának és a (III) általános képletű vegyületnek a kondenzációs reakcióját nagymértékben befolyásolja, és hatására a dialkilamino-alkilklorid egy része polimerizálódik. Ez a polimerizátum a kondenzálási reakcióban nem vesz részt, ezért a dialkilamino-alkilkloridot a polimerizáció részarányának megfelelő feleslegben kell alkalmazni. A kondenzálószer határfelületén lejátszódó káros mellékreakcióban a képződött (I) általános képletű termék is résztvesz dialkilamino-csoportja révén, és a képződő melléktermék egyrészt csökkenti a termelést, másrészt pedig a terméket szennyezi. A kondenzálószerként alkálifém-hidroxidot alkalmazó ismert eljárások közös hátrányos vonása az, hogy elsősorban a kondenzálószerből, de a (III) általános képletű dialkilamino-alkilkloridból is nagy felesleget kell alkalmazni, és a képződő (I) általános képletű termék szennyezett, tisztítása pedig csak hosszadalmas és költséges eljárással, továbbá jelentős anyagveszteséggel lehetséges. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti hátrányok elkerülhetők, ha (II) általános képletű fentiazin-származék és (III) általános képletű dialkilamino-alkilklorid kondenzációs reakcióját közömbös oldószerben, előnyösen aromás szénhidrogénben, alkálifém-hidroxid jelenlétében oly módon végezzük, hogy (II) általános képletű fentiazin-származékot, adott esetben klórozott aromás szénhidrogénben oldva, a kiindulási vegyületre számított 0,5—6,0 mól 1—4 szénatomszámú alifás alkohol jelenlétében a kiindulási vegyület minden móljára 1—3 mól mennyiségben vett alkálifém-hidroxiddal reagáltatunk és kidesztilláljuk a képződő vizet, valamint a bevitt alkoholt. A jelenlévő reakciókomponensek oldódnak az oldószer és az alkohol elegyében, így a cserebomlási reakció homogén fázisban játszódik le, és a képződő vizet teljes egészében eltávolíthatjuk. A cserebomlási reakció már abban az esetben is teljes, ha az alkálifémhidroxidot a kiindulási fentiazin-vegyülettel ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A cserebomlási reakció befejeződése, valamint a képződött víz és a bevitt alkohol kidesztillálása után 5 (III) általános képletű dialkilamino-alkilkloridot adagolunk a reakcióelegyhez, és a reagáltatást 80— 170 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk. Jóllehet eljárásunk kiküszöböli a (III) képletű dialkilamino-alkilklorid és a víz együttes, jelentős mér-10 tékű polimerizációt eredményező jelenlétét a reakcióelegyben, a termelés szempontjából elhanyagolható mértékű polimerizáció mégis bekövetkezik. Azt tapasztaltuk, hogy a polimerizációs melléktermékek felületaktív sajátosságaiknál fogva már igen csekély, 15 0,01—0,1%-os mennyiségben is jelentősen megnehezítik a reakcióelegy feldolgozását. Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű fentiazin-vegyület fémszármazéka és a (III) képletű dialkilamino-alkilklorid közötti reakció befejeződését 20 követően a reakcióelegyhez a kiindulási fentiazin-vegyület 1 móljára számított 0,1—10 mól mennyiségű vizet adunk, és a reagáltatást a víz teljes kidesztillálásáig folytatjuk, a polimer melléktermékek lebomlanak, és az (I) általános képletű termékké alakul-25 nak. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy (II) általános képletű fentiazin-vegyületet toluolban vagy xilolban, metanol jelenlétében, a kiindulási vegyület minden 30 móljára 1—3 mól mennyiségben vett nátriumhidroxiddal reagáltatunk, és kidesztilláljuk a képződő vizet, valamint a bevitt alkoholt, majd (III) képletű dialkilamino-alkilklorid hozzáadása után a reagáltatást 110—150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk, 35 és a reakció végén a kiindulási fentiazin-vegyület 1 móljára számítva 0,1—0,4 mól vizet adva a reakcióelegyhez, a reagáltatást a víz teljes kidesztillálásáig folytatjuk, végül a képződött (I) általános képletű vegyületet adott esetben szervetlen vagy szerves sav-40 val sóvá alakítva elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél nincs szükség a kondenzálószer és a (III) általános képletű dialkilamino-alkilklorid nagy feleslegben való alkalmazására. Az előállított (I) általános képletű fen-45 tiazin-származék teljesen szennyeződésmentes, ezért az ismert eljárásokhoz képest a veszteség a feldolgozási műveleteknél kisebb, és így az elért termelés nagyobb. Mindezek következtében 30—50%-kal kisebb 50 anyag-, és munkaráfordítással tudjuk a gyógyászati célra megfelelő tisztaságú termékeket előállítani. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: 55 1. példa 48 g nátriumhidroxid, 60 g metanol, 450 g xilol és 150 g 2-metoxi-fentiazin elegyét 135—140 C°-ra me-60 legítjük, metanol-víz-xilol elegy kidesztillálása közben, majd 135—140C°-on 110 g 3-dimetilamino-2--metil-1 -klór-propánt csepegtetünk a reakcióelegyhez és 4 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten." A reagáltatás befejezése után, 135—140 C°-on 48 ml 65 vizet csepegtetünk az elegyhez, az azeotrop formájá-2