166549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
5 166549 6 Az (I) általános képletű vegyületek sói, főképpen azon vegyületekéi, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent és elsősorban fém- vagy ammóniumsók, az alkálifém- és alkáliföldfém-, például nátrium-, kálium-, magriéziumvagy kalciumsók, valamint ammóniával vagy a megfelelő szerves aminokkal képezett ammóniumsók, ahol elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok jöhetnek a sóképzéshez számításba, így ilyenek a rövidszénláncú alkilaminok, például trietilamin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például 2-hidroxietilamin, bisz-(2--hidroxietil)-amin vagy tri-(2-hidroxietil)-amin, a karbonsavak bázikus alifás észterei, például 4-aminobenzoesav-2-dietilamino-etilészter, rövidszénláncú alkilénaminok, például 1-etil-piperidin, cikloalkilaminok, például biciklohexilamin, vagy benzilaminok, például N,N'-dibenzil-etiléndiamin, továbbá a piridin-típusú bázisok, például piridin, kollidin vagy kinolin. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az Rf gyök bázisos csoporttal rendelkezik, például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsawal, vagy a megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például triklórecetsavval savaddíciós sókat ugyancsak képezhetnek. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot jelent és az Ef gyök bázisos csoportot tartalmaz, belső sók, vagyis ikerionos formájú sók alakjában is jelen lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak, vagy mint közbülső termékek ilyenek készítéséhez felhasználhatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rf és Rí jelentése a fent megadott és R2 hidrogénatomot vagy valamely, fiziológiás körülmények között könnyen lehasítható Rf szerves gyököt jelent, hatásosak a Grampozitív baktériumok, pl. Staphylococcus aureus ellen (pl. egereknél kb. 0,0001—0,02 g/kg p. o., előnyösen kb. 0,0001—0,01 g/kg p. o. adagolásban), és Gram-negatív baktériumok, pl. Escherichia coli ellen (pl. egereknél kb. 0,001—0,05 g/kg p. o., előnyösen kb. 0,005— 0,04 g/kg p. o. adagolásban), főképpen pedig a penicillinrezisztens baktériumok ellen. Az új vegyületek ennélfogva ennek megfelelően pl. antibiotikus hatású készítmények alakjában alkalmazhatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rf és Rí jelentése a fenti, és R2 a —C( = O)—O— csoporttal együtt előnyösen könnyen hasítható észterezett karboxilcsoportot képez, értékes közbülső termékek, amelyek, mint az a továbbiakból kitűnik, a fenti gyógyászatilag hatásos vegyületekké egyszerű módon átalakíthatók. Kiváltképpen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rf és R\ jelentése a fenti és R2 hidrogénatomot vagy olyan gyököt jelent, amely a —C(=0)—O— csoporttal együtt vízzel, savas szerrel vagy valamely kémiai redukálószerrel semleges vagy gyengén savas körülmények között kezelve, hidrolízissel vagy hidrogenolízissel, vagy fiziológiás körülmények között, könnyen hasítható észterezett karboxilcsoportot, vagy ilyenné átalakítható észterezett karboxilcsoportot képez, és jelentése pl. trimetilszilil-, terc-butil-, 2,2,2-triklóretil-, 2-klóretil-, 2-brómetil-, 2-jódetil-, fenacil-, 4-metoxibenzil-, difenilmetil-, 4,4'-dimetoxi-difenilmetil-, tritil-, bisz-(4-metoxi-feniloxi)-metil-, 4-nitrobenzil- vagy acetonilcsoport. Ugyancsak értékes vegyületeket képeznek a fenti vegyületek sóképző csoportokkal képezett sói. Az (I) általános képletű vegyületben az Rf gyök elsősorban valamely fermentációs úton (tehát a természet-5 ben előforduló) vagy bioszintetikus úton előállítható 6-amino-penám-3-karbonsav- vagy 7-amino-cef-3-ém-4--karbonsav-vegyületek N-acilszármazékainak acilgyöke, így adott esetben szubsztituált fenilacetil- vagy feniloxiacetilgyök, továbbá adott esetben szubsztituált rövid-10 szénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkenoilgyök, pl. 4-hidroxi-fenilacetil-, hexanoil-, oktanoil-, 3-hexenoil-, 5-amino-5-karboxi-valeril-, n-butiltioacetil- vagy alliltioacetil-, kiváltképpen fenilacetil- vagy feniloxiacetilcsoport, a 6-amino-penám-3-karbonsav- vagy 7-15 -amino-cef-3-ém-4-karbonsav-vegyületek nagyhatású N-acilszármazékaiban előforduló acilgyök, így formil-, 2-klóretilkarbamoil-, ciánacetil- vagy 2-tienilacetil-, kiváltképpen fenilglicilcsoport, ahol a fenilrész adott esetben hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal, pl. 20 klórral szubsztituált fenilcsoportot, pl. fenil- vagy 3-vagy 4-hidroxi, 3-klór-4-hidroxi- vagy 3,5-diklór-4--hidroxi-fenilcsoportokat képvisel és ahol az aminocsoport adott esetben szubsztituálva van és pl. adott esetben sóalakban levő, szulfoamino-csoportot vagy amino-cso-25 portot jelent, amely szubsztituensként hidrolízissel lehasítható tritilcsoportot, vagy valamely, adott esetben szubsztituált karbamoil-, így adott esetben szubsztituált ureidokarbonilcsoportot, pl. ureidokarbonil- vagy N3 -triklórmetilureidokarbonil-, vagy adott esetben szubsz-30 tituált guanidinokarbonil-,pl. guanidinokarbonilcsoportot, vagy valamely savas szerrel, így trifluorecetsawal, vagy kémiai redukálószerrel, így cinkkel, vizes ecetsav jelenlétében végzett kezeléssel könnyen lehasítható, vagy ilyen csoporttá átalakítható acilgyököt, előnyösen vala-35 mely szénsavfélészter megfelelő acilgyökét, így 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2-klóretoxikarbonil-, 2-brómetoxikarbonil-, 2-jódetoxikarbonil-, terc-butiloxikarbonilvagy fenaciloxikarbonilcsoportot, vagy valamely szénsavfélamid megfelelő acilgyökét, így karbamoil- vagy 40 N-metilkarbamoilcsoportot tartalmaz; lehet továbbá tienilglicil-, így 2-tienilglicil- (adott esetben, pl. mint fent, szubsztituált aminocsoportokkal), vagy 1-amino-ciklohexilkarbonil- (adott esetben, pl. mint fent, szubsztituált aminocsoportokkal), továbbá oc-karboxi-fenilacetil-45 vagy a-karboxi-2-tienilacetil- (adott esetben funkcionálisan átalakított, pl. só, így nátriumsó alakjában vagy észter, így rövidszénláncú alkil-, pl. metil-, etil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, pl. difenilmetilészter alakjában levő karboxilcsoport) vagy a-szulfo-fenilacetil-50 (adott esetben pl. mint a fenti karboxilcsoportok, funkcionálisan átalakított szulfocsoportokkal), vagy valamely szénsavfélészter főképpen savas körülmények között, pl. trifluorecetsawal vagy redukcióval, pl. cinkkel vizes ecetsav jelenlétében kezelve könnyen lehasítható 55 acilgyöke, így terc-butiloxikarbonil-, fenacilkarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy 2-jódetoxikarbonil- vagy az utóbbivá átalakítható 2-brómetoxikarbonilcsoport, és Rí hidrogénatomot vagy metiléncsoportot jelent, amely az Rf gyökben levő aminocsoporttal össze van 60 kapcsolva és adott esetben rövidszénláncú alkilgyökkel, így két metilgyökkel szubsztituálva van, míg R2 hidrogénatomot vagy olyan gyököt jelenti, amely a —C(=0)—O— csoporttal együtt valamely kémiai redukálószerrel semleges vagy gyengén savas körülmé-65 nyék között, savas szerrel, vagy előnyösen gyengén bá-3
