166543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 3-(tetrazolo-piridazinil)-tiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
27 166543 28 7. példa 7-[o-N,N-bisz(nátrium-szulfometil)-amino-metil-fenil-acetamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometii)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó A) Hidroxi-metánszulfonátból kiinduló eljárás 1 g (1,95 mM) 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3--(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 1,52 g (10 mM) nátríum-hidroxi-metánszulfonát monohidrát, 6 ml (6 mM) ÍM etil-ácetátos nátrium-2-etil-hexanoát, 10 ml izopropanol és 10 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 3,5 óráig keverjük. A képződött oldatot 1 g aktív szénnel kezeljük és keverés közben hozzáadjuk 300 ml etanolhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverve kristályos terméket kapunk, melyet szűréssel tömörítünk, 3 X 50 ml abszolút etanollal mosunk és 45—52 C°-on, 1 Hgmm nyomáson foszfor-pentoxid felett megszárítunk. 1,51 g 7-[o-N,N-bisz(nátrium-szulfometil)-amino -metil -fenil -acetamido] -3 -(tetrazolo -[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk ;e vegyület vízben jól oldódik (> 1 g/ml). Olvadáspont >270C°. IR: v££ 1760, 1660—1620, 1605, 1540, 1400, 1200, 1040 cm"1 . UV: X«g 242 nm (s 18 000), 271 nm (e 11 600, sh) 312 nm (s 5100, sh). NMR: S°«S 3,34 (1H, d, 18 Hz, S—CH 2), 3,76 (1H, d, 18 Hz, S—CH2 ), 3,85 (2H, s,CO—CH 2 —0), 4,04 (4H, N—CH2 —0 +3—CH 2 —S), 4,30 (4H, s, N—CH2 —S0 3 Na), 4,92 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,42 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6,05—7,30 (4H, fenil-H), 7,40 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H), 8,11 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H). B) Formalinból és nátrium-biszulíitból kiinduló eljárás a) 1 ml (10 mM) 30%-os formalin és 10 ml vízben oldott 1 g nátrium-biszulfit oldatához egymás után 1,026 g (2 mM) 7-[o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo -[4,5 -bjpiridazin -6 -il -tiometil) -cef-3 -em -4 -karbonsavat, 6 ml 1 M nátrium-2-etil-hexanoát-oldatot és 10 ml izopropanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óráig keverjük és hozzáadjuk 300 ml etanolhoz. A képződött 7-[o-N,N-bisz(nátrium-szulfometil)-amino-metil-fenü-acetamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót szűréssel összegyűjtjük, 3 X 50 ml etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 1,61 g. b) 1,026 g (2 mM) 7-(o-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometü)-cef-3-em-4-karbonsav, 6 ml ÍM etil-acetátos nátrium-2-etil-hexanoát, 10 ml izopropanol és 10 ml víz elegyéhez 1 ml (10 mM) 30%-os formaiint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverve tiszta oldatot kapunk kevés olajos kiválással. 1 g nátrium-biszulfit hozzáadása után az oldatot további 2 óráig keverjük; ezen idő alatt az olajos kiválás feloldódik az oldatban. Élénk keverér közben a reakcióelegyet hozzáadjuk 300 ml etanolhoz, 1,61 g 7 -[o -N,N -bisz(nátrium -szulfometil) -amino -metil -fenil --acetámido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em -4-karbonsav-nátriumsót kapunk, melyet szűréssel tömörítünk, 3 X 50 ml etanollal mosunk és vákuumban szárítunk. 8. példa A) 7-[ß-(o-terc-Butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-5 . -3-em-4-karbonsav N,N-Diciklohexil-karbodiimidet (0,41 g, 2 mM) adunk ß-(o-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenii)-propionsav (0,56 g, 2 mM) és 5 ml tetrahidrofuránban ol-10 dott 2,4-dinitro-fenol(0,37 g, 2 mM)elegyéhez és 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott karbamidot leszűrjük. A szűrlethez hozzáadjuk 7-amino-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3em-4-karbonsav (0,73 g, 2 mM) és trietil-amin (0,81 g, 8 mM) 10 ml 15 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. Areakcióelegyet éterrel (2 X 20 ml) mossuk, a vizes réteget pH 2-ig hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal (3 X 50 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel (30 ml) 20 mossuk, aktív szénnel kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olaj marad vissza; ezt 50 ml éterrel eldörzsölve 7-[ß-(o-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-kar-25 bonsavat kapunk színtelen szilárd anyag alakjában, melyet szűréssel tömörítünk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítunk. Kitermelés 0,33 g (26%). Olvadáspont 110—120 C° (bomlás). 30 IR: v^r 1780, 1710, 1690, 1530, 1370, 1250 cm"1 . UV: XJ%NaHCO * 240 nm (s 19 400), 270 nm, sh (s 12 500), 310 nm, sh (e 5000). NMR: 8£a»f °-d « 1,37 (9G, s, terc-Bu-H), 4,96 (1H, d, 35 4 Hz, 6-H), 5,55 (1H, d-d, 4 +8 Hz, 7-H), 6,99 (4H, s, fenil-H), 7,5 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H), 8,38 (1H, d, 10 Hz, piridazin-H), 8,69 (1H, d, 8 Hz, CONH). Elemzés C2 7H 30 N 8 O 6 S 2 .l/2H 2 O összegképletre: 40 számított: C = 51,02; H=4,91; N = 17,63%; talált: C =51,74; H=4,83; N = 17,88%. B) 7-[ß-(o-Amino-metil-fenil)-propionarnido]-3-(tetra-45 zolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav Trifluor-ecetsavat (0,5 ml) és 7-[ß-(o-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5 -b]-piridazin-6-il-tiometil)-cef-3 -em-4-karbonsa vat 50 (0,28 g, 0,46 mM) 0 C°-on elegyítünk és 30 percig keverünk. Az elegyhez étert (50 ml) adva a 7-[ß-(o-aminometil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav trifluor-acetátja jön létre, melyet dekantálással elválasztunk, éterrel mosunk, 55 vízben (1 ml) feloldunk és az oldat pH-ját híg ammónium-hidroxiddal 6-ra állítjuk be. A 7-[ß-(o-amino-metil-fenil)-propionamido]-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szűréssel összegyűjtjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 60 Kitermelés 0,10 g (42%). Olvadáspont 190—197 C° (bomlás). IR: v££ 1760, 1665, 1600, 1535 cm'1 . Elemzés C22 H2 2 N g 0 4 S 2 .1/H 2 0 összegképletre: számított: C =49,33; H =4,33; N =20,92; S = 12,18% 65 talált: C =49,04; H =4,26; N =20,17; S = 11,90% 14
