166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására
23 166539 24 16. példa A) D,L-a-[(3-metoxikarbonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-a-tienil-(2)-metilpenicillin-nátriumsó [(74) képletű vegyület] A fenti penicillin-származékot az 1A. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 8,5 súlyrész D,L-a-[(3-metoxikarbonil-imidazolidin-2-on-1 -il)-karbonilamino)-oc-tienil-(2)-ecetsav, 5,1 súlyrész tetrametilklórformamidiniumklorid és 6,9 súlyrész 6-aminopenicillánsav kiindulási anyag felhasználásával. Hozam: 72%. ß-laktamtartalom: 67%. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm-1): 3310, 1773, 1750, 1730, 1670, 1610, 1520, 1320, 1265 Mágneses magrezonanciaspektrum: Eltolódások, T (ppm): 2,5—3,2 (3H), 4,1 (1H), 4,4—4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (7H), 8,3— 8,55 (6H). A nyerstermék a mágneses magrezonanciaspektrum szerint 23% D,L-a-[(3-metoxikarbonil-imidazolidin-2--on-1 -il)-karbonilamino]-a-tienil-(2)-ecetsavat tartalmaz, amelyet a termék vizes oldatának frakcionált savanyításával lehet eltávolítani. B) D,L-a-[(3-metoxikarbonil-imidazolidin-2-on-l-ü)-karbonilamino]-a-tienil-(2)-ecetsav [(75) képletű vegyület] A fenti karbonsavat az IBI. példában ismertetett eljá-' rással állítjuk elő 8,8 súlyrész l-klórkarbonil-3-metoxikarbonil-imidazolidon-2 és 7,3 súlyrész D,L-a-tienil-(2)-glicin felhasználásával. Hozam: 73%. Elemzés: Számított: C% =44,0; H% =4,0; N% = 12,8; S%=9,8; talált: C% =44,1; H% =4,0; N% =12,0; S%=9,9. Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm-1 ): 3700—2200, 3280, 1775, 1740—1640, 1515, 1015. Mágneses magrezonanciaspektrum Eltolódások, T (ppm): 0,9 (1H), 2,5—3,1 (3H), 4,2 (1H) 6,15 (4H), 6,20 (3H). 17. példa D-oc-[(3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-1 -il)-karbonilaminoj-benzilpenicillin-nátriumsó 2,9 súlyrész D-a-[(3-etilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilamino]-fenilecetsavat feloldunk 30 térfogatrész tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük — 30 C°ra és egy részletben hozzáadunk 1,0 súlyrész tetrametilklórformamidiniumklorid 30 térfogatrész diklórmetánban készült —30 C°-os oldatát. Az adagolás közben kevés csapadék válik ki. Az elegyet engedjük —25— — 20 C°-ra felmelegedni, a képződött tiszta oldatot 15 percen keresztül —25 C°-on állni hagyjuk, majd egy részletben 2,3 súlyrész 6-aminopenicillánsav 25 térfogatrész 90%-os vizes tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk. Az adagolás előtt a 6-aminopenicillánsav-szuszpenzió pH-ját 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával 2,5-re állítjuk be, és az elegyet 0—5 C°-ra hűtjük. Az adagolás után az elegy pH-ját megfelelő mennyiségű 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 2,5-re állítjuk be, eközben az elegy hőmérsékletét jegesvízzel 0 C°-on tartjuk. Az elegyet 1 óra állás után all. példá-5 ban ismertetett módon feldolgozzuk. A feldolgozás közben az elegy pH-ját további nátriumhidroxid-oldat adagolásával 2,5 értéken tartjuk. Hozam: 2,3 súlyrész termék. Az így előállított penicillin-származék infravörös 10 spektruma megegyezik a 11. példa szerint készített vegyületével. Szabadalmi igénypontok 15 1. Eljárás az (I) általános képletű 6-amino-penám-3--karbonsav-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, előnyösen alkálifémsóik előállítására, ahol Rx rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, X jelentése 20 \ \ >C = O vagy >S02 csoport, B tienil-csoportot vagy (34) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbi képletben R7 , R 8 és R 9 hidrogénatomot, halogénatomot és/vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, beleértve 25 e vegyületeknek a C x jelű aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében lehetséges R és S> konfigurációjú izomerjeit és az azokból származó diasztereomerek keverékeit, azzal jellemezve, hogy a) egy (V) általános képletű karbonsavat vagy annak 30 egy sóját, ahol Rx és B jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű tetraalkil-halogénformimidinium-vegyülettel, ahol R és R13 azonos vagy eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot és W halogénatomot jelent, reagáltatunk víztartalmú vagy vízmentes oldószerben, —70 °C és 35 + 30 °C közötti hőmérsékleten, b) egy (V) általános képletű karbonsav szililészterét egy (VI) általános képletű tetraalkil-halogénformimidinium-vegyülettel, ahol R, R13 és W jelentése a fenti, reagáltatjuk, hidroxilcsoport- és vízmentes közömbös 40 oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, — 70 °C és + 30 °C közötti, előnyösen - 50 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet, a karboxil-csoporton helyettesített karbonsavval a (II) képletű 6-amino-penám-3-karbon-45 savval reagáltatjuk bázis jelenlétében — 70 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás változat 50 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (V), (Va) vagy (Vb), (Ve) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület reakciója után kapott karbonsavat víztartalmú oldószerben, 2 és 9 közötti, előnyösen 2 és 3 közötti vagy 6,5 és 8,5 közötti pH-nál reagáltatjuk 55 a (II) képletű 6-amino-penám-3-karbonsawal. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként valamely (V) általános képletű karbonsavat vagy (Va) általános képletű karbonsav-sót használunk, ahol 60 Rlt X és B jelentése a fenti, Mení+) alkálifém-, alkáli földfém- vagy alumínium-kationt, és n 1 és 3 közötti egész számot jelent. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyü-65 létként, az (V) általános képletű karbonsav szililésztere-12
