166539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penám-3-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányadalékanyagok és növekedést serkentő szerek előállítására
•3 166539 4 végezzük, akkor a vizes közeg pH-ját 2 és 9 közötti, előnyösen 2 és 3 közötti vagy 6;5 és 8,5 közötti értéknek választjuk meg. A karboxilcsoporton helyettesített (V) általános képletű sav előállítása céljából adott esetben az (Va) általános képletű sókból vagy az (Vb), ill. (Ve) általános képletű szililészterekből is kiindulhatunk. A képletekben Rls X lf B és C* jelentése megegyezik a fent megadottakkal, R10 , R u és R12 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, Men<+) alkálifém vagy alkáliföldfém kationját jelenti vagy jelentése alumínium-kation, n 1 és 3 közötti egész számot jelent. A karboxilcsoporton helyettesített savat úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű savat, (Va) általános képletű sót vagy (Vb), ill. (Ve) általános képletű szililésztert ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. (V) vagy (Va) általános képletű kiindulási anyag alkalmazása esetén az átalakítást víztartalmú vagy vízmentes oldószerben hajtjuk végre, ha pedig a kívánt terméket (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületből állítjuk elő, akkor az átalakítást bázis jelenlétében vagy anélkül, hidroxilcsoportot nem tartalmazó vízmentes közömbös szerves oldószerben végezzük. A reakcióhőmérséklet mindkét esetben — 70 \- 30 °C, előnyösen — 50— 0°C. Ha a reakciót optikailag aktív kiindulási anyaggal hajtjuk végre, akkor a termék racemizálódását úgy kerülhetjük el, hogy az (V) általános képletű karbonsavval, (Va) képletű sóval, (Vb) vagy (Ve) képletű szililészterrel végzett reakció során bázist egyáltalán nem alkalmazunk, vagy az átalakítást gyenge bázis jelenlétében hajtjuk végre. Gyenge bázisként például N-metilmorfolint, N-etilmorfolint, N,N-dimetilanilint, piridint, szervetlen bázisokat vagy alkalmas pufferkeveréket használunk. Ha a találmány szerinti eljárásnak megfelelően 6--amino-penám-3-karbonsav-származékot reagáltatunk (V) általános képletű vegyületből képzett, karboxilcsoporton helyettesített savval, akkor a szóbanforgó származékot előnyösen savval vagy bázissal képzett sója formájában oldjuk fel. Oldószerként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: víz, víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek elegyei, így víz és tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, izopropanol, aceton, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforsavtriamid. A 6--amino-penám-3-karbonsav-sókat például sósavval, kénsavval vagy foszfórsawal állíthatjuk e!ő. Ha az így előállított sót az ismertetett oldószerben történt oldás után bázissá kívánjuk átalakítani, akkor erre a célra például az alábbi bázisokat használhatjuk: szervetlen bázisok, így nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, káliumhidroxid, káliumhidrogénkarbonát, kalciumkarbönát, kalciumhidroxid, kalciumhidrogénkarbonát, kalciumoxid, magnéziumoxid, magnéziumkarbonát; pufferkeverékek; szerves bázisok, így N-metilmorfolin, N-etilpiperidin, N,N-dimetilanilin, piridin, trietilamin. A 6-amino-penám-3-karbonsáv vízmentes oldószereként kloroformot vagy diklórmetánt alkalmazunk. A 6-amino-penám-3-karbonsavból például az alábbi bázisokkal állíthatunk elő sót: trietilamin, dietilamin, N-etilpiperidin, N-etilmorfolin, piridin. A 6-amino-penám-3-karbonsav és az (V) általános képletű vegyületből képzett, karboxilcsoporton helyettesített sav találmány szerinti reakciója során a kiindulási anyagokat nem szükséges tökéletesen feloldani, a reakció részben szuszpendált termékekkel is megvalósítható. Kis reakcióhőmérsékleten tisztább termék képződik, 5 a hozam javul és az optikailag aktív kiindulási anyagok nem racemizálódnak. A reakcióhőmérséklet túlzott csökkenésének azonban határt szab a reagensek oldhatóságának csökkenése és az oldószer esetleges kristályosodásának veszélye, továbbá az, hogy kis hőmérsékleten 10 a reakciósebesség annyira csökkenhet, hogy a hozam romlik. A példákban megadott hőmérsékletek helyett — a legtöbb kémiai reakcióhoz hasonlóan — kisebb vagy nagyobb hőfokokat is alkalmazhatunk. A megadottnál nagyobb hőmérsékleteken mellékreakciókkal 15 kell számolni, ezek a termelést és a végtermék tisztaságát csökkentik. A karboxilcsoporton helyettesített sav (V) általános képletű savból vagy (Va) általános képletű sóból és (VI) általános képletű vegyületből történő előállítása során 20 előnyösen vízmentes, közömbös oldószereket vagy oldószerelegyeket használunk, így tetrahidrofuránt, dioxánt, diklórmetánt, kloroformot, étert, benzolt, acetont, acetonitrilt, dimetilformamidot, hexametilfoszfortriamidot vagy ezek elegyeit. Ezekhez az oldószerekhez adott 25 esetben kismennyiségű vizet vagy alkoholokat, így izopropanolt vagy tercier butanolt is hozzáadhatunk. Ha a reakcióban kiindulási anyagként (Vb) vagy (Ve) általános képletű szililvegyületeket használunk, akkor oldószerként csak olyan szerves anyagokat alkalmazhatunk, 30 amelyek nem tartalmaznak —NH2 és —OH csoportokat. Ilyen oldószerek például a diklórmetán, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter, acetonitril, benzol, aceton vagy dimetilformamid. Ha az (V) általános képletű karbonsav, (Va) képletű 35 só, (Vb) vagy (Ve) általános képletű szililszármazék és a (VI) általános képletű vegyület közötti találmány szerinti reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre, akkor bázisként gyakorlatilag minden olyan bázikus hatású anyagot alkalmazhatunk, amely az acilezőszerrel szem-40 ben közömbös. Ha a reakcióban kiindulási anyagként (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületet használunk, akkor az alkalmazott bázis nem tartalmazhat —OH csoportot, előnyösen —OH és —NH2 csoportot. Az (V) általános képletű karbonsav, (Va) képletű só, 45 (Vb) vagy (Ve) általános képletű szililszármazék és a (VI) általános képletű vegyület közötti találmány szerinti reakcióban célszerűen ekvimoláris mennyiségű reagenseket használunk, a termék tisztasága vagy hozama szempontjából azonban előnyös lehet valamelyik 50 reakciópartnerből kisebb vagy nagyobb felesleget használni. Az (V) általános képletű vegyületből képzett, karboxilcsoporton helyettesített sav előállítása során, amennyiben optikailag aktív kiindulási anyaggal dolgozunk, a 55 racemizálódás elkerülésére a reakciót célszerűen minél kisebb hőmérsékleten valósítjuk meg: ebben az esetben a reakcióhőmérséklet kb. —40 -70 °C lehet. A racemizálás elkerülésére ugyanígy célszerű a reakcióidőt is legfeljebb néhány percre csökkenteni. 60 A találmány szerinti eljárással készített penicillinszármazékok és sóik elkülönítésére a reakcióelegyet a penicillin-kémiában szokásos ismert módon dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként 65 alkalmazott 6-amino-penám-3-karbonsavat ismert el-2
