166538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán származékok előállítására
5 166538 6 egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A nyers 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2l -[4-hidroxibutoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt éteres oldás és kétszeres In nátriumhidroxid-oldattal végzett kirázás segítségével tisztítjuk. Nátriumszulfát fölött végzett szántás és bepárlás után a 5 reakcióelegyet desztilláljuk. 2-ciklopropilmetil-5-etil-9--rnetil-2'-[4-hidroxibutoxi-(l)]-6,7*benzomorfánt kapunk. Fp.: 210—226 C°, 0,01 Hgmm nyomáson. Termelés: 28,4 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 35,1 g 5-etil-9-metil-2-fenoxikarbonil-2'-hidroxi-6,7--benzomorfánt 200 ml abszolút metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 50 ml 2n nátriummetilát-oldatot. A reakcióelegyet fél órán keresztül keverjük visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk. Ezután hozzá- 15 adunk 50 ml abszolút benzolt és újból szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml abszolút dimetilformamidban, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 20,5 g y-bróm-vajsavas etilésztert. A reakcióelegyet 14 órán keresztül 60 C°-on keverjük, majd vákuumban szárazra 20 pároljuk és a maradékot megosztásnak vetjük alá víz és 2 rész éter és 1 rész metilkloridból álló elegy között. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 5-etil-9-metil-2-fenoxikarbonil-2'-[3- 25 -etoxikarbonilpropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánhoz 39,2 g káliumhidroxid 500 ml n-butanolos oldatát adjuk és ezt a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml abszolút etanolban és sósav be- 30 vezetés közben 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forralva észterezzük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot jéghűtés közben vízben vesszük fel, eltávolítjuk az oldhatatlan alkatrészeket leszívatás és éterrel történő kirázás útján, és a 35 vizes oldatot, jéghűtést alkalmazva, nátriumhidroxidoldat segítségével meglúgosítjuk. Az 5-etil-9-metil-2'[3--etoxikarbonilpropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt éterrel azonnal extraháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és az éter ledesztillálása után feloldjuk 155 ml száraz piri- 40 dinben, majd 10—15 C°-on hozzáadunk 10,0 g ciklopropilkarbonilkloridot. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban, lehetőleg alacsony hőmérsékleten, bepároljuk, a maradékot felvesszük híg sósavban, és négyszer extraháljuk 2: 1 ará- 45 nyú éter: metilénklorid elegyével. Ezután egyszer vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, (végülis nagy-vákuumot alkalmazva). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[5-hidroxipentoxi- 50 -(l)]-6,7-benzomorfán. Fp.: 211—222 C°, 0,01 Hgmmnél; 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[5-hidroxi-4-metilpentoxi-(l)]-6,7-benzomorfán. Fp.: 230—240 C°, 0,01 Hgmm-nél; 55 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[4-hidroxi-2-metilbutoxi-(l)]-6,7-benzomorfán. Fp.: 200—230 C°, 0,01 Hgmm-nél; 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[4-hidroxi-3-izopropilbutoxi-(l)]-6,7-benzomorfán. Fp.: 200—230 C°, 6C 0,01 Hgmm-nél; 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[l-hidroxi-2-metilpropoxi-(2)]-6,7-benzomorfán. Fp.: 190—200 C°, 0,01 Hgmm-nél. Ha a 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-etoxi- 6.' karbonilpropoxi-(l)]-6,7-benzomorfán helyett az ebből a vegyületből elszappanosítással nyerhető megfelelő karbonsav-vegyületet alkalmazzuk, ugyancsak a 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[4-hidroxibutoxi-(l)]-6,7--benzomorfánhoz jutunk. Kitermelés 85%, a viszkózus olaj forráspontja 200—230 C° 0,001 Hgmm nyomáson. A megfelelő naftalindiszulfát-só olvadáspontja: 200— 210 C°. 3. példa 2-ciklopropilkarbonil-5,9-dimetil-2'-[3-etoxikarbonilpropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt, a 2. példával analóg módon tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk 2-ciklopropilmetil-5,9-dimetil-2'-[4-hidroxibutoxi-(l)]-6,7-benzomorfánná. Fp.: 205—213 C°, 0,01 Hgmm-nél. Termelés 29,7 g. Az alkalmazott kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 28,5 g 2-ciklopropilkarbonil-5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfánt 200 ml abszolút metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 50 ml 2n nátriummetilátoldatot. A reakciókeveréket fél órát keverjük visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk. Ezután hozzáadunk 50 ml abszolút benzolt és újból szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml abszolút dimetilformamidban, hozzácsepegtetünk 20,5 g y-bróin-vajsavas-etilésztert, majd 18 órán keresztül 60 C°-on keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk víz és éter között, az éteres fázis elválasztása után éterrel még kétszer extraháljuk, majd szárazra pároljuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új benzomorfánszármazékok előállítására — ahol a képletben R jelentése ciklopropilmetil-csoport, R' és R" jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek 1—4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése kétértékű egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített 3—5 szénatomos alkilén-csoport, n jelentése 0 vagy 1, — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R', R", A és n jelentése a megadott, R6 jelentése ciklopropil-csoport és U jelentése hidroxilcsoport, 1—5 szénatomos karbonsavval észterezett hidroxil-csoport, karboxil-csoport vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen lítium-alumíniumhidriddel vagy diboránnal redukálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfán előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-hidroxipropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt redukálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-ciklopropilmetil-5-etil-9-metil-2'-[4-hidroxibutoxi-(l)]-6,7-benzomorfán előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-ciklopropilkarbonil-5-etil-9-metil-2'-[3-etoxikarbonilpropoxi-(l)]-6,7-benzomorfánt redukálunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-ciklopropilmetil-5,9-dimetil-2'-[4-hidroxibutoxi-(l)]-3
