166535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenz (b,f) azepin-karbonsav- származékok előállítására
5 166535 6 kötik. Amennyiben az oldószerekből alacsony forráspontú brómozott termékek képződnek, azok hűtéssel felfogó edényekben lecsaphatok. Ezek az oldószerek előnyösen használhatók olyan III általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké átalakításánál is, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint az alkalmazott oldószer súlyarányát az alkalmazott III általános képletű 10,ll-dihidro-dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-származék súlyára vonatkoztatva 1: 1 aránynál kisebbre választjuk, így például az alkalmazott III általános képletű 10,11--dihidro-dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-származék súlyára vonatkoztatva az oldószert használhatjuk 10— 20%-nyi mennyiségben. E módszer értelme az, hogy ezáltal a reakcióelegy forráspontja megnő. Ugyanakkor azzal az előnnyel jár, hogy a szükséges reakciótérfogat lényegesen csökken, miáltal a feldolgozási problémák, így a végtermék elkülönítése vagy az oldószer visszanyerése könnyebbé válnak, továbbá R1 szubsztituensként brómatomot tartalmazó III általános képletű vegyületek reagál tatásánál olyan oldószerek is használhatók, melyek forráspontja 130 CC alatt van. Természetesen az oldószert bármely más tetszőleges súly- vagy térfogatarányban használhatjuk a találmány szerinti eljárás foganatosításánál. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint egy, R1 -szubsztituensként brómatomot tartalmazó III általános képletű vegyületet valamely II általános képletű vegyülettel 1: 1 mólarányban összeolvasztunk vagy nem brómozható szerves oldószerben, így például 1,3-bróm-klór-propánban, 1,2--dibróm-etánban, 1,4-diklór-butánban, klór-benzolban, bróm-benzolban vagy diklór-benzolban 130—200 °C-ra hevítünk, amikoris a II és III általános képletű vegyületek R-szubsztituenseinek jelentése azonos vagy eltérő lehet. Ilyen körülmények között az R1 -szubsztituensként brómatomot tartalmazó III általános képletű vegyületek, valamint a II általános képletű vegyületek is a megfelelő I általános képletű dibenz[b,f]azepin-származékokká alakulnak át. Bár a találmány szerinti eljárás e foganatosítási módjánál használható II és III általános képletű vegyületek R-szubsztituensei azonos karakterűek, érdekes az az eset is, amikor a 2 vegyületben az R-szubsztituensek különbözők. Ez esetben ugyanis az I általános képletű vegyületek keverékeit kapjuk. Az I általános képletű vegyületeket általában reakcióba visszük, így amidáljuk vagy alkoxiláljuk, mikoris az R kilépése folytán mindenképpen egységes, gyógyhatással rendelkező vegyület keletkezik. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint az intermedierekként képződő III általános képletű vegyületeket elkülönítés és tisztítás nélkül alakítjuk át I általános képletű vegyületekké. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint egy II általános képletű dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-származékhoz adott esetben egy szerves oldószer jelenlétében 130—200 °C-on brómot adunk 1:1,0—1:1,4, előnyösen 1:1,1—1:1,2 mólarányban. Ez esetben előnyös, ha a brómot a II általános képletű dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-származék olvadékába, illetve oldatába vezetjük be. A találmány szerinti eljárás ez a foganatosítási módja katalizáló iniciátorok, így fény vagy dibenzol-peroxid nélkül is foganatosítható. Szerves oldószerként előnyösen használhatók például az 1,3-brómklór-propán, az 1,2-dibróm-etán, az 1,4-di-5 klór-bután, a klór-benzol, a bróm-benzol vagy a diklórbenzol, azaz olyan oldószerek, melyek a reakciópartnerekkel szemben kémiailag közömbösek. Ez esetben is használható az oldószer a II általános képletű dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-származék súlyára vonatkoz-10 tátva 1: 1 súlyaránynál kisebb arányban. Természetesen használható az oldószer itt is bármely tetszőleges súlyarányban is. Ha a találmány szerinti eljárást ez esetben oldószer nélkül foganatosítjuk, akkor a II általános képletű ve-15 gyületeket olvadáspontjuk és 200 °C közé eső hőmérsékletre hevítjük, és a brómot az így kapott olvadékukba vezetjük be. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint a 10,ll-dihidro-dibenz[b,f]aze-20 pin-5-karbonsavkloridnak a 10,ll-dihidro-dibenz[b,f]azepinből és foszgénből kiinduló előállításánál használt reakcióelegyet, adott esetben betöményítése után közvetlenül a találmány szerinti eljárás foganatosítására használjuk. 25 A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint az előállított I általános képletű vegyületeket elkülönítésük nélkül további feldolgozásnak vetjük alá, így például dibenz[b,f jazepinné hidrolizáljuk, vagy amidáljuk vagy alkoxilezzük. 30 A találmány szerinti eljárás náhány foganatosítási módja esetén nem tiszta I általános képletű vegyületek keletkeznek, hanem az I általános képletű vegyületek keveréke, azaz dibenz[b,f]azepin-5-karbonsavklorid és dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-bromid keveréke. Ez ak-35 kor következik be, ha a) az eljárás b) változatánál az alkalmazott II és III általános képletű vegyületek R szubsztituensei nem azonosak, és b) ha a 10,ll-dÍhidro-dibenz[b,f]azepin-5-karbonsav-40 kloridot 130 °C feletti hőmérsékleten brómozzuk, majd az eljárás a) változata értelmében a közbenső termékként képződött III általános képletű vegyületet további hevítéssel dehidrobrómozzuk. Ez esetben ugyanis viszonylag gyorsan nagymennyiségű hidrogénbromid sza-45 badul fel, amely az I és II általános képletű vegyületek klórkarbonilcsoportjávai reakcióba lép. így a klóratom részben brómatomra cserélődik le. Az értékes I általános képletű intermedierek további feldolgozása szempontjából teljesen lényegtelen, hogy a 50 vegyületek tisztán vagy elegy alakjában vannak jelen. A további feldolgozás, például amidálás vagy alkoxilezés során mindkét vegyület azonos módon viselkedik, a halogénatom mindenképpen lecserélődik, és a képző dött gyógyhatású termék egységes. 55 A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjai közül különösen előnyösek azok, melyek során a II általános képletű vegyületek közvetlenül I általános képletű vegyületekké alakíthatók. 60 A találmány szerinti eljárás előnye, hogy lehetővé teszi az I általános képletű vegyületek előállítását 10,11-dihidro-dibenz[b,f]azepin-származékokból a legegyszerűbb úton, jó termelési hányaddal és kedvező tisztaságban. A találmány szerinti eljárás azt is lehetővé teszi, 65 hogy nem szükséges a bőrön keresztül erősen mérgező 3
