166517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(fluor-4-bifenilil)-3- hidroxi- vajsav- származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VIII.15. Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972. VIII. 17. (P 22 40 441.7) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. (TO—926) 166517 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 65/14 69/76 103/06 103/16 <;/ ''V, Feltalálók: dr. Engel Wolfhard vegyész, dr. Teufel Helmut vegyész, dr. Seeger Ernst vegyész, dr. Nicki Josef vegyész, dr. Engelhardt Günther orvos, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Dr. Kari Thomae GmbH cég, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 3-(fIuor-4-bifeniliI)-3-hidroxi-vajsav származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 3-(fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-származékok előállítására, valamint abban az esetben, amikor B hidroxilcsoportot jelent, bázisokkal alkotott, farmakológiailag elfogadható sóik előállítására. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen gyulladásmérséklő hatásuk figyelemreméltó. Azonkívül kiindulási anyagként használhatók a gyulladáscsökkentő hatású 3-(4-bifenilil)-vajsavak, 3-(4-bifenilil)-buténsavak és származékaik előállítására. Az I általános képletben Rx fluoratomot jelent a 2'- vagy 4'-helyzetben, és B hidroxil-, kevés szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportot jelent — Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent, egy II általános képletű ketont — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű — egy megfelelő halogénecetsavészter cinkvegyületével reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben, például egy éterben, amilyen a dietiléter, dimetoxietán, dietoxietán, dioxán, tetrahidrofurán, vagy ezek keverékeiben vagy közömbös oldószerekben, például benzolban vagy toluolban, 15 és 120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 60 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így kapott I általános képletű vegyületek, amelyek képletében B alkoxicsoportot jelent, kívánt esetben például alkálifémhidroxiddal való elszappanosítással I általános képletű savvá (abban B hidroxilcsopörtot jelent), illetve annak egy sójává alakíthatók. Az így kapott sóból a sav szervetlen savval felszabadítható. Az elszappanosítási egy erős savval is végezhetjük. 5 Az I általános képletű savak, amelyek képletében B hidroxilcsopörtot jelent, bázisokkal sókká alakíthatók. Bázisként jól beváltak a dietanolamin, morfolin, ciklohexilamin és piperazin. Ha olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk 10 előállítani, amelynek képletében B amino- csoportot jelent, akkor egy I általános képletű észtert, amelynek képletében B alkoxicsoportot jelent, vagy egy kapott I általános képletű savból készített savhalogenidet ammóniával reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners oldó-15 szerben, előnyösen alkoholban, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A savhalogenidek ismert módon könnyen előállíthatók például a megfelelő savakból. A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű ketonok egyszerű módon, egy megfelelően szubszti-20 tuált bifenilnek vízmentes alumíniumklorid jelenlétében acetilkloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen jó gyulladás^ mérséklő hatásúak. 25 Abszolút gyulladásmérséklő hatásuk és toxicitásuk megállapítására példaként a 3-(2'-fluor-4-bifenilil)-3^ -hidroxi-vajsavat vizsgáltuk: ezt a vegyületet patkány hátcsó mancsán kaolinnal, illetve karrageninnel előidézett ödémával szemben gyakorolt hatás szempontjá-30 ból vizsgáltuk fenilbutazonnal összehasonlítva. 166517 1
