166516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-3- (2'-halogén-4-bifenilil)- buténsavszármazékok előállítására

166516 180—190°-on melegítjük. Lehűlés után 300 ml vizet és 30 ml tömény sósavat adunk a keverékhez, és a keletkezett csapadékot 300 ml éterben oldjuk. Az oldatot vízzel többször kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és addig adunk hozzá ciklohexilamint, amíg nem válik ki több csapadék. A kicsapódott ciklohexilaminsót (op. 193°) leszívatjuk, és vízben szuszpendáljuk. Híg sósav hozzáadásával felszabadítjuk a cím szerinti vegyületet. Etilacetátból átkristályosítva 177—178°-on olvad. Kitermelés: 11,21 g (75%). 10. példa transz-3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-2-buténsav A 9. példával analóg módon 6,9 g (0,0185 mól) 3-(2'-fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-ciklohexilaminsóból, de vízelvonószerként 21 g N-metil-piperidin-hidrokloridot alkalmazva elkészítjük a cím szerinti vegyületet. Etilacetátból átkristályosítva 177—178°-on olvad. Kitermelés 1,75 g (37%). 10 15 20 (0,095 mól) nátriumhidrogénkarbonát telített, vizes oldatával a széndioxid-fejlődés megszűntéig vízfürdőn enyhén melegítünk. A kapott oldatot lehűlése után háromszor 50—50 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázisokat kiontjuk, a vizes réteget vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel egyszer kifőzzük. A kapott cím szerinti termék 340° fölött olvad. Kitermelés: 27,0 g (96%). Az I általános képletű vegyületek gyógyszerként, adott esetben más I általános képletű hatóanyagokkal kombinálva, a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók. Az egyes adag 50—400 mg, előnyösen 100—300 mg, a napi adag 100—1000 mg, előnyösen 150—600 mg lehet. A következő példákban néhány gyógyszerkészítmény előállítását és összetételét ismertetjük. /. példa 100 mg transz-3-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-buténsavamidot tartalmazó tabletták //. példa transz-3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-2-buténsav-etilészter 25 3,00 g (0,0117 mól) transz-3-(2'-fluor-4-bifenílil)-2--buténsavnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához —40 és —35° közötti hőmérsékleten 1,19 g (0,0117 mól) trietilamint adunk, és ugyanazon a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,28 g (0,0118 mól) klórhangyasav-etilészternek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket további egy óra hosszat jégfürdőben keverjük, felmlelegedése után 3 óra hosszat szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat 40—45°-on keverjük. Ezután éjjelen át állni hagyjuk, majd egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz étert adunk, az oldatot vízzel mossuk, és ismét bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályösítva 2,47 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 53°. 12. példa transz-3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-2-buténsav 15 g (0,0547 mól) 3-(2'-fluor-4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsavat (op. 108—110°) 150 ml klórbenzolban 2,0 g cinkkloriddal vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás és keverés közben egy óra hosszat forralunk. Lehűlés után 100 ml etilacetátot adunk a keverékhez, a szerves oldatot 50—50 ml 2%-os sósavval, vízzel, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 177—178°. Kitermelés: 6,4 g (46%). 13. példa transz-3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-2-buténsavas nátrium 25,63 g (0,1 mól) transz-3-(2'-fluor-4-bifenili)-2-buténsavat (készült az 1, példa szerint, op, 177—178°) 7,98 g 35 40 45 50 55 60 65 összetétel: 1 tabletta tartalma: hatóanyag 100,0 mg kukoricakeményítő 197,0 mg polivinilpirrolidon 10,0 mg magnéziumsztearát 3,0 mg 30 Előállítás: 310,0 mg A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét a polivinilpirrolidon 14%-os vizes oldatával szitán át 1,5 mmre granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ugyanazon a szitán ismét átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal elkeverjük, és tablettákká sajtoljuk. Egy tabletta súlya: 310 mg Bélyeg: 10 mm, lapos. //. példa 200 mg transz-3-(2'-fiuor-4-bifenilil)-2-buténsavamidot tartalmazó drazsék Összetétel: hatóanyag 200,0 mg kukoricakeményítő 70,0 mg zselatin 8,0 mg talkum 18,0 mg magnéziumsztearát 4,0 mg 300,0 mg Előállítás: A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10%os vizes zselatinoldattal szitán át 1,5 mm-re granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ugyanazon a szitán ismét átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a talkummal és a magnéziumsztearáttal elkeverjük, és drazsészemekké sajtoljuk. Egy drazsészem súlya: 300,0 mg Bélyeg: 10 mm, domború A drazsémagokat ismert eljárás szerint bevonattal látjuk el; a bevonat lényegileg cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal fényesítjük. Egy drazsé súlya 580 mg 4