166498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

3 166498 4 alkalmas oxidálószerrel kezeljük és - amennyiben szükséges - a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk. Oxidálószerként ehhez az eljáráshoz előnyösen kálium-permanganát alkalmazható. A reakciót előnyösen valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként például víz, aceton, szén-tetraklorid, kloroform, ecetsav, kénsav, tetrareakcó szempontjából közömbös oldószer használható. Az oldószer adott esetben való megválasztása függ a felhasználásra kerülő vegyületek és oxidálószerek fajtájától is. A reakciót általában szobahőmérsékleten folytatjuk le, dolgozhatunk azonban a reakció lefolyásának befolyásolása céljából melegítés vagy hűtés alkalmazásával is. Az oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek R3 helyén hidrogénatomot tartalmaznak, az oxidációs terméket még hidrolízisnek is alávetjük. A hidrolízist előnyösen víz vagy valamely alkohol, például metanol vagy etanol jelenlétében, valamely elszappanosítószer alkalmazásával folytatjuk le. Elszappanosítószerként például ásványi savak, mint sósav vagy kénsav, továbbá alkálifém-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, mint kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással például az alább felsorolt l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on-származékok állíthatók elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok felhasználásával: l-metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on, 1 -etil-4-acetil-5-f enil-7-klór-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-metil-4-acetil-5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4--díazepin-2-on. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 1,0 g l-metil-4-acetil-5-fenil-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin 30 ml dioxánnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,7 g káliumpermanganát 13 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet 25 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Lehűlés után 3 ml hangyasavat adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet leszűrjük és a szűrőn maradt nem oldódó anyagot dioxánnal és vízzel utánamossuk. Az így kapott szűrletet vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. Maradékként 1,0 g l-metil-4-acetil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5--tttrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Hozam: 95,5%. A fenti termék éterből történő átkristályosítás után 177-182 C°-on olvadó színtelen prizmás kris-5 tályokat képez. 2. példa 10 0,1 g l-metil-4-acetil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2fí-l,4-benzodiazepin-2-on 2,5 ml etanollal készített oldatához 0,5 ml tömény sósav és 0,5 ml víz elegyét adjuk. A kapott elegyet 50-55 C° hőmérsékleten 40 óra 15 hosszat keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 5 C° hőmérsékletre hűtjük és a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon színtelen tűkristályok alakjában kapjuk az l-metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-20 -benzodiazepin-2-on-hidrokloridot, amely bomlás közben 266-269 C°-on olvad. Hozam: 0,07 g (71,4%). A fenti módon kapott hidrokloridot a bázis felszabadítása céljából vizes ammónium-hidroxid-oídattal 25 semlegesítjük. Az így szabad bázis alakjában kapott l-metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 110-112 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályokat képez. 30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok — e képletben 35 Rj rövidszénláncú alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkanoilcsoportot, X halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot képvisel -40 és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-acil-benzodiazepin-származékot - e képletben R4 rövidszénláncú alkanoil-csoportot képvisel, R.t és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás 45 szerintivel -oxidálószerrel reagáltatunk, a kapott vegyületet kívánt esetben hidrolizáljuk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon sóvá alakítjuk, illetőleg a só alakjá-50 ban kapott reakciótermékből a szabad bázist önmagában ismert módon felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként kálium-permanganátot alkalmazunk. 55 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben folytatjuk le. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist elszap-60 panosítószerként sav alkalmazásával folytatjuk le. 1 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.2771.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2