166496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrokinazolinon-származékok előállítására
5 166496 6 972 965 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), illetőleg ennek iminoszármazékából történhet, az (V) általános képletű alkoholok reakcióképes észtereivel való N-alkilezés útján, hasonló módon, amint ezt a (IV) általános képletű vegyületeknek a (V) általános képletű vegyületekkel való reagáltatása esetében leírtuk. Az (I) általános képletű vegyületek egy további lehetséges előállítási módja értelmében valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R3, R 7 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely oxidálószerrel reagáltatunk. Oxidálószerként erre a célra például kálium-permanganát, nátrium-permanganát, mangán-dioxid, magnézium-dioxid vagy nátrium-metaperjodát alkalmazható. A reakciót általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében folytatjuk le. E célra alkalmas oldószerek példáiként benzol, toluol, éter, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, széntetraklorid, aceton, etanol, izopropanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, víz és ezek elegyei említhetők. A (XI) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol R3, R 7 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel —• valamely karbamidsavészterrel reagáltatunk. A reakciót oly módon folytatjuk le, hogy a (XII) általános képletű vegyületet a karbamidsav-észterrel (például karbamidsav-metilészterrel, -etilészterrel vagy -benzilészterrel) Lewis-sav mint cink-klorid jelenlétében melegítjük. Az így kapott (XI) általános képletű vegyületek maguk is előnyös farmakológiai tulajdonságokat, így jó vírus-ellenes, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásokat mutatnak. Az eddigi irodalom nem tartalmaz arra vonatkozó közlést, hogy az (I), illetőleg (XI) általános képletű kinazolinon-származékok vagy ezekhez hasonló vegyületek ilyen jelentős vírus-ellenes hatással rendelkeznének. Amint erről L. Weinstein „Pharmacological Basis of Therapeutics" (L. S. Goodman & A. Gilman, McMillan Company) 1970 c. munkájának 1305—1307. oldalán beszámol, eddig igen kevés szer bizonyult klinikailag alkalmazhatónak vírus-ellenes gyógyszerként, bár hosszú idő óta beható vizsgálatok folytak olyan anyagok felkutatására, amelyek vírusos fertőzések gyógykezelésére alkalmazhatók. Az idézett közlemény az idoxuridin, amantadin és metizazon nemzetközi szabad elnevezés alatt ismert szintetikus vírus-ellenes szereket írja le klinikai célokra alkalmas szerekként. Az idoxuridin azonban csupán a DNA-típusú vírusok, mint a Herpes simplex és a Vaccinia vírus ellen hatásos, emellett ez a vegyület nagyfokú toxikussága következtében csak helyileg alkalmazható gyógyászati célokra. Eddig csupán az amantadint alkalmazzák klinikailag az A2 influenza-vírus által okozott fertőzések megelőzésére. Minthogy ez a vegyület erős mellékhatásokat gyakorol a központi idegrendszerre, gyógyászati alkalmazása során igen nagy óvatossággal kell eljárni. A metizazont sokat ígérő vírus-ellenes szernek tekintik a himlő-fertőzések ellen. Weinstein azonban idézett munkájában erről a következőket írja: „Nincs még tisztázva a metizazon jelentősége a himlő-jellegű vírusos fertőzések terápiájában; ez a szer még a kísérletezés állapotában van." Emellett a metizazon esetében is fellépnek komoly mellékhatások, amelyek például hányással, bőrgyulladással és sárgasággal járhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek a DNA-típusú 5 vírusok általi fertőzések megelőzésére és gyógykezelésére alkalmasak (ilyen vírusok például a himlő-csoportba, az Adeno-csoportba, Herpes-csoportba, Papova-csoportba, Picodna-csoportba tartozó és hasonló vírusok); alkalmasak továbbá az RNA-típusú vírusok (például a 10 Myxo-csoportba, Paramyxo-csoportba, Arbo-csoportba, Picorna-csoportba, Reo-csoportba, Rhabdo-csoportba tartozó és hasonló vírusok), valamint egyéb onkogen vírusok, mint a leuko-vírusok és hepatitiszvírusok általi fertőzések gyógykezelésére és megelőzésére 15 is. Alkalmazhatók továbbá ezek a szerek az élő legyengített vírusokkal történő vakcinázás esetén fellépő abnormális állapotok kezelésére is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek már igen kis koncentrációban gátolják a Vaccinia-vírus 20 szaporodását csirke-embrió fibroblast vagy HeLa sejteket tartalmazó szövet-kultúrákban. Fontos előnyük e vegyületeknek, hogy csupán elhanyagolható mértékben citotoxikusak. Ezért ezek a vegyületek igen biztonságosan alkalmazhatók és hatásos vírus-ellenes szerek. így 25 például az alábbi 9. példában levő I. táblázatban szereplő 1. sz. vegyület minimális gátló koncentrációja 0,2 [Ag/ml, minimális toxikus koncentrációja pedig 100 [Ag/ml. Ezért e vegyület kemoterápiás indexe (az említett két gátló érték hányadosa) 1000. 30 Minthogy a metizazon (l-metil-indol-2,3-dion-3-tioszemikarbazon), tehát a jelenleg a himlő-vírus ellen rendelkezésre álló vírus-ellenes szer minimális gátló koncentrációja 5 (Jig/ml és minimális toxikus koncentrációja 20 (J.g/ml, kemoterápiás indexe tehát 4, nyilvánvaló, 35 hogy az említett 1. sz. vegyület 125-szörösen biztonságosabb a jelenleg rendelkezésre álló ismert szernél, a metizazonnál. Az új vegyületek lényeges előnye tehát, hogy kemoterápiás indexük sokkal nagyobb, mint az ismert, ha-40 sonló célra alkalmas szereké. Számos (I) általános képletű vegyület minimális gátló és minimális toxikus koncentrációját, valamint kemoterápiás indexét adtuk meg az említett I. táblázatban, a metizazon megfelelő értékeivel összehasonlítva. 45 A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek vírus-ellenes hatását in vivo kísérletekben is igazoltuk. Egereket intranazális úton Vaccinia vírussal fertőztünk; az (I) általános képletű vegyületekkel nem kezelt 50 ellenőrző csoportban valamennyi egér 12 napon belül elhullott, míg az 1. sz., illetőleg 4. sz. vegyületekkel (e számok az I. táblázatra utalnak) 100 mg/kg orális vagy szubkután adagolással kezelt egerek valamennyien életben maradtak. E kísérlet során az egereket naponta 55 kétszer kezeltük az említett vegyületek 100 mg/kg adagjaival, 5 egymást követő napon keresztül. A kísérletek során az is kitűnt, hogy ezek a vegyületek az egereken semmilyen észrevehető mellékhatást nem váltottak ki. Nyilvánvaló tehát, hogy a találmány szerinti eljárás-60 sal előállítható vegyületek lényegesen felülmúlják az ismert metizazont vírus-ellenes szerként való alkalmazásban, így ezek a vegyületek rendkívül jelentősek a vírus-ellenes terápiában nagy hatásuknál és igen csekély toxikusságuknál fogva. 65 Az (I) általános képletű vegyületeket vírus-ellenes 3
